第九章 酰化 （Acidylation, Acylation）.ppt

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1、第九章 酰化 (Acidylation, Acylation),9.1 概述,9.4 C-酰化,9.2 N-酰化,9.3 O-酰化（酯化）,一、定义及重要性 二、酰化试剂及其活泼性,9.1 概述,一、定义及重要性,有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基取代的反应叫做酰化反应。,1、定义,2、重要性,酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后剩余的基团。,二、酰化试剂及其活泼性,（1）羧酸RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH 2H2O,（2）酸酐：,CO2(碳酸酐),CO(甲酸酐),结构修饰和前体药物 活性化合物的必要官能团羧酸

2、酯（溶剂、增塑剂、树脂、涂料、香料、化妆品、医药 、表活剂）、酰胺（表活剂） ； 羟基、胺基等基团的保护。,1、常用酰化剂,便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰化,活性较羧酸高，价格也较高，多用于活性较低的氨基或-OH。,(CH3CO)2O(乙酐),（3）酰氯,（4）羧酸酯ClCH2COOC2H5, CH3COCH2COOC2H5,（5）酰胺,碳酸二酰氯（光气）,三聚氯氰,DMF,（6）其他,双乙烯酮,乙酰乙酸乙酯,2、不同类型酰化试剂的活性,1+,2+,3+,1+ 2+ 3+,亲电取代反应酰化,酰氯 酸酐 羧酸 酯 酰胺,亲电酰化反应 亲核酰化反应 自由基酰化反应,反应类型,在脂族酰化剂中，其

3、反应活性随烷基碳链的增长而减弱。因此，只有在向氨基氮原子或羟基氧原子上引入低碳酰基时才能用羧酸作酰化剂。例如，甲酸、乙酸、草酸(乙二酸)等。在引入长碳链的酰基时，需要使用活泼的羧酸酰氯作酰化剂，或加入活化剂或缩水剂等。,因为酰氯酰基碳原子与电负性相当高的氯原子相连，所以1+最大。酸酐与酸相比，前者的酰基碳原子所连接的氧原子上又连接了一个吸电子的碳酰基，因此，2+ 3+,酸酐比羧酸活泼。,当R为芳环时，由于芳环的共轭效应，活性降低。因此，在引入芳羧酰基时也要用活泼的芳羧酰氯作酰化剂或加入活化剂或缩水剂等。,当脂链上或芳环上有吸电子基时酰化剂的活性增强，而有给电子基时则活性减弱。,由弱酸构成的酯也

4、可以作为酰化剂，但是它的活性比羧酸还弱。一些特殊的酯有较强的酰化能力。,由强酸构成的酯，例如硫酸二甲酯和苯磺酸甲酯，则是烷化剂，而不是酰化剂，因为酯分子中烷基碳原子上的正电荷较多。,一些特殊的酰胺及某些具有强吸电子基团的酮类也可用作酰化剂,9.2 N-酰化,一、N-酰化的目的 二、反应历程,三、胺类结构对反应的影响,四、用不同酰化试剂的N-酰化反应,一、N-酰化的目的,过渡性酰化,永久性酰化,改变化合物的性质： 如药物性质（磺胺嘧啶）、染料色光和牢度（色酚AS）,稍过量NaOH稀溶液中水解,过渡性N-酰化要考虑： 酰氨基对下一步反应具有良好的效果； 酰化剂价格低廉； 酰化反应容易进行，收率高，

5、质量好； 酰氨基易水解。,二、反应历程,+,亲电取代,酰基是吸电子基，它使酰胺分子中氨基氮原子上的电子云密度降低，不容易再与亲电的酰化剂质点相作用，即不容易生成N,N-二酰化物。所以，在一般情况下容易制得较纯的酰胺，这和N-烷基化反应是不一样的。,三、胺类结构对反应的影响,无位阻胺有位阻胺 脂胺芳胺 伯胺仲胺,胺类被酰化的相对反应活性：,即氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，空间位阻越小，胺被酰化的反应性越活泼。,对于芳胺，环上有给电子基时，碱性增加，芳胺的反应活性增加。反之，环上有吸电子基时，碱性减弱，反应活性降低。 对于活泼的胺，可以采用弱酰化剂。对于不活泼的胺，则必须使用活泼的酰化剂。

6、,四、用不同酰化试剂的N-酰化反应,1、羧酸：如乙酸,（1）酰化能力弱（用于碱性强的芳胺）；（2）反应可逆,措施,DCC脱水法(二环己基碳化二亚胺),（1）酰化活性较高；（2）反应温度较低（2090，乙酐水解慢）；（3）酰化剂过量较少（510）；（4）反应不可逆。,2、酸酐：如乙酐，邻苯二甲酸酐,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺,？,3、酰氯,吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂,（1）酰化能力强； （2）反应不可逆； （3）温度低（0或更低）； （4）酰化剂用量少； （5）反应需加缚酸剂。,色酚AS,三聚氯氰(三聚氰酰氯）酰化,异氰酸酯,脲类化合物,

7、（1）酰化活性很高； （2）有剧毒。,4、光气（碳酰氯）,（1）酰化活性高； （2）酰化剂成本低廉； （3）酰化收率高，产品质量好； （4）双乙烯酮生产工艺复杂，设备投资高。,5、 烯酮,(98%),(89%),9.3 O-酰化（酯化）,一、用羧酸的酯化,二、用酸酐的酯化,三、酯交换（用酯的酯化）,醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基取代而生成酯的反应，叫做O-酰化反应，也叫做酯化反应。,羧酸；酸酐；酯（酯交换）,一、用羧酸的酯化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,活性比较：伯醇仲醇叔醇; 醇酚,质子酸催化 下的双分子历程,Lewis酸催化下的反应历程,酸性树脂(Vesley)催化下的反应历程,采用强

8、酸型离子交换树脂加硫酸钙法，加速反应，提高收率,1、反应历程,（1）用过量的低级醇 （2）从反应混合物中蒸出水 （3）从反应混合物中蒸出酯,2、反应特点,可逆,3、提高酯收率的方式,镇痛药盐酸呱替啶的合成,例1,例2,局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,二、用酸酐的酯化,酸酐是较强的酰化试剂，往往要加入酸或碱催化剂，酸的催化作用比碱强。,Lewis酸催化,H+ 催化,1、催化反应机理,碱催化,无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N,羧酸-三氟乙酸混合酸酐、 羧酸-磺酸混合酸酐、 羧酸-磷酸混合酸酐、 羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐等。,2、常见的混合酸酐：,

9、复杂的酸酐不易制备是其主要缺点。这时，可用混合酸酐代替。,羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）,混合酸酐的应用,羧酸-磺酸混合酸酐,羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,例1：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,例2：乙酰基水杨酸甲酯的合成,三、酯交换（用酯的酯化）,1、酯醇交换法（最常用）,2、酯酸交换法,3、酯酯交换法,9.4 C-酰化,C-酰化指的是碳原子上的氢被酰基取代的反应。 主要用于制备芳酮，芳醛和芳羧酸。,一、傅氏酰基化反应制芳酮二、C-羧化反应三、C-甲酰化制芳醛,一、傅氏酰基化反应制芳酮,酰化剂：酸酐或酸氯 催化剂：酸性催化剂AlCl3 反应历程：亲电取代反应Fried

10、el-Crafts反应，亲电质点：,影响因素,酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,邻对位定位基对反应有利（给电子基团） 有吸电子基（-NO2,-CN,-CF3等）不发生反应 有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应 导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应,被酰化物的影响（电效应，立体效应）,芳杂环,立体效应,CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用.,催化剂的影响,溶剂的影响,以酰氯为酰化剂,每mol酰氯理论消耗1molAlCl3，实际上过量1050。,不同酰化剂的应用,以酸酐作酰化剂,总反应方程式：,二、C-羧化反应,1、 水杨酸及其衍生物,2、2,3酸,三、C-甲酰化制芳醛,1、Vilsmeier反应,芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。,机理,2、Reimer-Tiemann反应,芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。,