第六章 混悬剂与乳剂.ppt

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1、10/9/2018,此处添加公司信息,1,第六章 混悬剂与乳剂,药剂教研室 唐靖,混悬剂（suspensions）：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。,一、概 述,第一节 混悬剂,药物微粒在0.510m之间，也有更小或更大者。 所用分散介质大多数为水。 混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。 液体混悬剂和干混悬剂。,10/9/2018,此处添加公司信息,3,按混悬剂的要求 将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂。, 难溶性药物需制成液体制剂。 便于服用。 固体微粒存在，提高药物稳定性。 粗分散体系，掩盖药物不良气味。 溶出速率慢，缓释长效作用

2、。,1、作用特点,注意,剂量不准-毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用,剂量超过溶解度或混合易析出的药物,化学性质稳定。 微粒大小适宜。 混悬物沉降速度慢，不结块，易再分散。 粘度适当。,2、质量要求,炉甘石洗剂,10/9/2018,此处添加公司信息,6,表面自由能高 热力学不稳定体系,重力作用 动力学不稳定体系,10/9/2018,此处添加公司信息,7,二、混悬剂的物理稳定性,（一）混悬剂的物理不稳定现象1、微粒的沉降Stocks公式,V：沉降速度； r ：微粒半径； 1、2为微粒和介质的密度； g ：重力加速度； ：分散介质粘度。,增加混悬剂动力稳定性的主要方法: 尽量减小微粒半径； 增

3、加分散介质的粘度； 减小固体微粒与分散介质的密度差。,10/9/2018,此处添加公司信息,8,2、絮凝与反絮凝,2、絮凝与反絮凝,絮凝最佳间距和状态,吸引位能稍大 于斥力位能,2、絮凝与反絮凝,絮凝混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程.,反絮凝向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。,混悬微粒絮凝特点： 沉降速度快 沉降体积大 振摇后能迅速恢复均匀混悬状态,20-25 mV,3微粒增大与晶型转化,Ostwald-Freundlich equation,微粒大小均匀,（二）混悬剂的稳定剂,1、稳定剂助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂,低分子助悬剂：甘油、糖浆、山梨醇 高分

4、子助悬剂：阿拉伯胶、淀粉 硅酸盐：硅皂土、硅酸镁铝 触变胶：硬脂酸铝,表面活性剂：吐温类、泊洛沙姆 溶剂：乙醇、甘油,电解质：枸橼酸盐、酒石酸盐 离子型表面活性剂 高分子聚合物,（二）其他方法,药物的影响温度制成干混悬剂,微粒大小：不能太小，沉降后太紧密 浓度：不宜过高 微粒形状：球形或圆柱形为佳,温度，黏度 温度影响溶解度和晶型,提高稳定性,三、混悬剂的制备,关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。,方法： 分 散 法 凝 聚 法,（一）分散法1.工艺流程,2. 操作要点： 亲水性药物：加液研磨 疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨 质重、硬度大的药物：水飞

5、法 制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨,例如：复方硫洗剂的制备处方 沉降硫 30g硫酸锌 30g樟脑醑 250ml甲基纤维素钠 5g甘油 100ml纯化水 加至 1000ml,分析1）硫磺为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；2）甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；3）樟脑醑为10樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,主药 主药 主药 助悬剂 润湿剂 分散介质,200ml 甲基 纤维素钠胶浆,【制法】,制法 取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，搅

6、拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。,（二）凝聚法 1物理凝聚法将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。 2化学凝聚法用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。,四、混悬剂质量评价,1微粒大小的测定 2沉降体积比 3絮凝度的测定 4沉降物再分散性试验 5电位的测定 6. 流变学测定,显微镜法、库尔特计数法、 浊度法、光散射法,旋转粘度计,F和值大混悬剂稳定,第二节 乳 剂,乳剂指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态(分散相）分散在另一种液体中（连续相）形成的非均匀分散的

7、液体制剂。,分散,水相 油相 乳化剂,一、分 类,根据乳滴大小不同 普通乳（ emulsions）：1-100 m 亚微乳（submicron emulsions）：0.1-1 m,纳米乳、微乳（microemulsions）： 0.01-0.1m,乳剂类型鉴别, 分散度大，吸收迅速，生物利用度高。 油溶性药物剂量准确，使用方便。 掩盖药物不良气味。 改善皮肤渗透性，减少刺激。 静脉注射乳剂具有一定的靶向作用。,作用特点,二、乳剂形成机制,1界面张力学说,乳化包括分散、稳定两个过程,指液体分散相形成液滴 均匀分散于分散介质中,实质：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小液滴。此时，表面积和界面

8、自由能均明显。乳滴愈细需要的能量愈多，乳化剂使表面活性能降低。,单分子乳化膜：表面活性剂类（强） 多分子乳化膜：天然乳化剂类 固体微粒乳化膜 ：固体粉末类,2.界面吸附膜学说,三、乳化剂,表面活性剂类 天然乳化剂 固体粉末类 辅助乳化剂,非离子型表面活性剂 聚山梨酯(Tween) 脂肪酸山梨坦(Span)类 毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。,HLB值816者为O/W型乳化剂,HLB值38者为W/O型乳化剂,1.表面活性剂类离子型乳化能力强，形成单分子乳化膜，性质较稳定。如：LDL, 硬脂酸盐，十六烷基硫酸化蓖麻油,2.天然乳化剂 高分子化合物，具有较强亲水性，形成多分子乳化膜，能形成O

9、/W型乳剂。,宜新鲜配制或加入 适宜防腐剂,性 质,常用的天然乳化剂,阿拉伯胶 西黄蓍胶 明胶 杏树胶 磷脂,3.固体微粒类 不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。,O/W型乳化剂：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土W/O型乳化剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁,4. 辅助乳化剂 乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。,增加水相黏度增加油相黏度,甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、 阿拉伯胶、黄原胶,鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇,(二）乳化剂的选用原则,根据乳剂的类型选择H

10、BL根据乳剂的给药途径选择毒性、刺激性混合乳化剂的选择改变HBL,3-6 W/O 8-18 O/W,？,如何 改变？,10/9/2018,此处添加公司信息,32,计算题,用40%司盘60（HLB=4.7）和 60%吐温60（HLB=14.9）组成的混合乳化剂HLB值是多少?,解：HLBAB = (4.740%+14.960%) = 10.82,亲水亲油性 大小,四、决定乳剂类型的因素,乳化剂的性质,乳化剂的HLB值 乳化剂的溶解度 乳化剂的用量：5-100g/L,相体积分数分散相/总体积,相体积分数在10-50之间 W/O型乳剂相体积分数小于40%,四、乳剂的稳定性,分层,絮凝,转相,合并破裂

11、,酸败,10/9/2018,此处添加公司信息,35,1、分层,乳析放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。 分层的主要原因：密度差（由重力产生）。,轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态。（界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程容易引起絮凝和破坏。,分层特点,10/9/2018,此处添加公司信息,36,2、絮凝,乳滴发生可逆的聚集现象乳剂合并的前奏。 絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂。,轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。,絮凝特点,10/9/2018,此处添加公司信息,37,3、转相,转相的原因,10/9/2018,此处添加公司信息,38

12、,4、合并和破坏,乳剂的破裂（breaking or creaking）乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。,不可逆过程！,合并(coalescence)乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。,10/9/2018,此处添加公司信息,39,5、酸败,抗氧剂 防腐剂,光、热、空气,微生物,有效措施,油相：卵磷脂、维生素E 水相：亚硫酸氢钠,五、乳剂的制备,1胶溶法(干胶法、湿胶法） 工艺流程：,湿胶法（水中乳化剂法）,干胶法（油中乳化剂法）,（一）乳剂的制备方法,2两相交替加入法,乳化剂用量比较大时,3新生皂法,植物油,碱,搅拌 或 振摇,乳剂,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠、氢氧化钙、 三

13、乙醇胺,此法多用于乳膏剂的制备,新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）,4机械法,乳 剂,油相,水相,乳化剂,乳匀机借助机械提供的强大能量制成乳剂，不考虑混合顺序。,5纳米乳（10-100nm）,微乳剂,油相,水相,乳化剂,薄荷油、丁香油,Tween80、Tween60,助乳化剂,甘油、多元醇,10/9/2018,此处添加公司信息,45,基本型,O/W,W/O,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,6复乳,两步乳化法,10/9/2018,此处添加公司信息,46,1、乳钵 2、胶体磨 3、超声波乳化器 4、高压乳匀机 5、纳米机 6、微射流仪,（二）乳化

14、机械,例如：鱼肝油乳处方 鱼肝油 368ml吐温80 12.5g西黄蓍胶 9g甘油 19g苯甲酸 1.5g糖精 0.3g杏仁油香精 2.8g香蕉油香精 0.9g纯化水 共制 1000ml,主药 乳化剂 辅助乳化剂 稳定剂 防腐剂 甜味剂 芳香矫味剂芳香矫味剂,(三）影响乳剂制备的因素,乳化剂的用量：5100g/L乳化温度：6070乳化时间：不宜过长，预试验考察,非离子型乳化剂 不超过昙点,六、乳剂的质量评定,粒径和粒度分布的测定 分层现象的观察 乳滴合并速度的测定 稳定常数的测定 黏度的测定,显微镜,加速离心,10/9/2018,此处添加公司信息,50,50,第三节 流变学简介,一、基本概念

15、流变学(Rheology):系指研究物体在外力作用下发生变形和流动的科学。 切变应力：单位面积上的剪切力F，用S表示。 切变速度：dv/dy。 黏度：内摩擦阻力。,V,y,10/9/2018,此处添加公司信息,51,牛顿流体：纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力（S）与剪切速度（D）成正比。式中，粘度或粘度系数，是表示流体粘性的物理常数。单位为泊，1P= 0.1NS m-2。,二、流变性质 （一）牛顿流体,粘度与剪切速度无关 （甘油、水）,10/9/2018,此处添加公司信息,52,塑性粘度（plastic viscosity）；S0屈伏值、致流值或降伏值。,塑性流动,（一）非牛顿流体

16、,单糖浆、浓度高的乳剂,产生原因范德华力或氢键,10/9/2018,此处添加公司信息,53,随着S值的增大粘度下降的流动现象。a 表观粘度（apparent viscosity）,假塑性流动,亲水性高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体,粒子不对称定向排列,10/9/2018,此处添加公司信息,54,胀性流动曲线曲线经过原点，且随着切变应力的增大其粘性也随之增大，表现为向上突起的曲线。,胀性液体的流动公式： D= Sn /a n1，为胀性流体； 当n接近1时，流动接近牛顿流动。,胀性流动,含有大量固体微粒的高浓度混悬剂 如50%淀粉混悬剂、糊剂,容易导致生产过程超负荷,10/9/2018,此处添加公司信息,55,随着切变应力的增大，其粘度下降的物质，即在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象称为触变性。,触变流动,滑石粉或淀粉等非聚集性粒子,静止时呈高黏度半固体状态 振摇时，低粘度流动状态,10/9/2018,此处添加公司信息,56,三、测定方法,10/9/2018,此处添加公司信息,57,流变学在药学中应用,1、混悬剂：塑性和假塑性流体作分散介质 应力小，粘度高，沉降慢 高应力，结构破坏，易于倾倒2、乳剂流体乳剂通常是假塑性半固体乳剂呈塑性流体特征,羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶、海藻酸钠、皂土、硅酸镁铝,10/9/2018,此处添加公司信息,58,Thank You！,