GB T 16886.10-2005 医疗器械生物学评价 第10部分;刺激与迟发型超敏反应试验.pdf
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1、ICS 11. 040 C 30 号国中华人民共和国国家标准GB/T 16886. 10-2005/ISO 10993-10: 2002 代替GB/T16886. 10-2000 医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验Biological evaluation of medical devices-Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (lSO 10993-10: 2002 , IDT) . . |) 川睛malt-。HHHHHHH4l mmmmm刷刷刷nOHHHHHHHHHAU l-EE
2、tno 川川川川川川同4配配配配EmmnHU叶-Ill-nu配EEU川URJV山MMMMM山n. | 2005-03-23发布2005-12-01实施中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局也舍中国国家标准化管理委员会保叩GB/T 16886. 10一2005/ISO10993-10:2002 目次前言.田引言.v l 范围-2 规范性引用文件-3 术语和定义4 总则与评价程序. 3 5 试验前的考虑.3 6 剌激试验.4 7 迟发型超敏反应试验8 解释试验结果的关键因素.16 附录A(规范性附录)剌激和致敏试验用材料的制备.17 A.1 总则A.2 直接接触材料A.3 试验材料浸提液. 17
3、A. 4 溶剂A. 5 无菌试验材料附录B(资料性附录)其他剌激试验. 18 B.1 总则 18 B. 2 皮内反应试验. 18 B.3 眼剌激试验. . . . . . . . . . . . . . . . 20 B. 4 口腔剌激试验. 23 B.5 阴茎剌激试验B. 6 直肠剌激试验B. 7 阴道剌激试验. . . 29 附录c(资料性附录)背景信息.31 C.1 剌激试验背景信息C.2 致敏试验在迟发型超敏反应方面的背景信息参考文献.34I GB/T 16886. 10-2005/ISO 10993斗0:2002前言GB/T 16886的本部分等同采用国际标准ISO10993-10:
4、 2002(医疗器械生物学评价第10部分z剌激与迟发型超敏反应试验。本部分经技术修订取代GB/T16886.10-2000,主要修订内容如下:一一-修改了总则与评价程序;一一增加了试验前的考虑;一一增加了人体皮肤剌激试验气一一修改了迟发型超敏反应试验z一一将皮内反应试验和眼剌激试验由原标准正文中改为放在附录B中,作为特定部位应用医疗器械的适用刺激试验;一一将原标准中附录A和附录B的内容进行了综合修改,标题为剌激和致敏试验用材料的制备;一一修改了背景信息;一一一取消了原标准附录C。GB/T 16886的总题目是医疗器械生物学评价,由下列部分组成:-第1部分z评价与试验;一一第2部分:动物保护要求
5、;第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;第4部分:与血液相互作用试验选择;一一第5部分:体外细胞毒性试验;第6部分:植入后局部反应试验;一一第7部分:环氧乙皖灭菌残留量;第8部分:生物学试验参照材料的选择与定量指南;一一第9部分:潜在降解产物的定性与定量框架;一一第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验;一一第11部分:全身毒性试验;一一-第12部分:样品制备与参照样品;一一第13部分:聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量;一一第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量;一一第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量;一一第16部分:降解产物和可榕出物的毒代动力学研究设计;一一第17部分z可溶出物允
6、许限量的确立;一一第18部分z材料化学表征。有关其他方面的生物学试验将有其他部分的标准。本部分是诸多标准和准则的协调产物,其中包括BS5736、OECD准则、美国药典和欧洲药典。本部分为试验选择和实施的基本指南文献,以对医疗器械和材料安全性有关的剌激和皮肤致敏反应做出评价。附录A为规范性附录,附录B和附录C为资料性附录。m山GB/T 16886. 10-2005/ISO 10993斗0:2002N 本部分由国家食品药品监督管理局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会归口。本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。本部分主要起草人:由少华、钱承玉、朱雪涛、
7、黄经春、王昕、王科错。GB/T 16886. 10-2005/ISO 10993-10: 2002 百|本部分用于评价从医疗器械中释放出的化学物质可能引起的接触性危害,包括导致皮肤与蒙古膜剌激、眼剌激和迟发型接触超敏反应。医疗器械中所含有的某些材料已进行过试验,其潜在的皮肤、秸膜剌激或致敏作用已被确认。其他一些未做过试验的材料及其化学成分在与生物组织接触时可能会产生不良作用。制造商有责任在投放市场前评价器械的潜在不良作用。传统上,人体试验之前要先进行小动物试验,以有助于预测人体反应。最近,还增加了可供选择的体外试验以及人体试验。尽管在这方面己做了很大努力并取得了一些进展,但结果显示目前所设计的
8、体外试验尚不能令人满意,因此还不能够取消体内试验。本部分鼓励在适当的时机将体外预试方法作为动物试验前的筛选试验。为了减少所用动物数量,本部分提出循序渐进的方法,在每一阶段都对试验结果进行分析和评价。人体试验之前一般要求先进行动物试验。进行这些研究时应遵循实验室质量管理规范并遵守与动物保护有关的规则。建议对数据进行统计学分析,而且在适宜的情况下予以引用。GB/T 16886的本部分所包括的试验是安全产品开发的重要工具,由受过培训的人员进行试验并解释试验结果。V GB/T 16886. 10-2005/ISO 10993-10: 2002 医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验1
9、范围GB/T 16886的本部分描述了医疗器械及其组成材料潜在剌激和迟发型超敏反应的评价步骤。GB/T 16886的本部分包括:a) 试验前的考虑;b) 试验步骤,以及c) 结果解释的关键因素。附录A给出了与上述试验有关的特定材料制备说明。附录B给出的补充试验明确要求适用于皮内注射的器械,以及在眼、口腔、直肠、阴茎、阴道部位使用的器械。2 规范性引用文件下列文件中的条款通过GB/T16886本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件,其随后所有的修改单(不包括勘误的内容)或修订版均不适用于本部分,然而,鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文
10、件,其最新版本适用于本部分。GB/T 16886. 1 医疗器械生物学评价第1部分z评价与试验(GB/T16886. 1-2001, idt ISO 10993-1 :1 997) GB/T 16886. 2 医疗器械生物学评价第2部分z动物保护要求(GB/T16886. 2-2000 , idt ISO 10993-2: 1992) GB/T 16886. 9 医疗器械生物学评价第9部分:潜在降解产物的定性和定量框架CGB/T 16886.9一2001,idt ISO 10993-9: 1999) GB/T 16886. 12 医疗器械生物学评价第12部分:样品制备与参照样品(GB/T168
11、86. 12 2004 , idt ISO 10993-12: 2002) GB/T 16886. 13 医疗器械生物学评价第13部分:聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量(GB/T 16886.13一2001,idtISO 10993-13 :1 998) GB/T 16886. 14 医疗器械生物学评价第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量(GB/T 16886. 14一2003,idtISO 10993-14:2001) GB/T 16886.15 医疗器械生物学评价第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量(GB/T 16886. 15-2003,idt ISO 10993-15:200
12、0) ISO 10993-18 医疗器械生物学评价一一第18部分:材料化学表征ISO 14155-1: 2002 用于人体的医疗器械的临床试验一一第1部分:通用要求ISO 14155-2 :2003 用于人体的医疗器械的临床试验一一第2部分:临床试验方案3 术语和定义GB/T 16886.1确立的以及下列术语和定义适用于GB/T16886的本部分。1 GB/T 16886. 10-2005/ISO 10993-10: 2002 3.1 3. 2 3. 3 3. 4 变应原allergen 致敏原sensitizer 能引起特异性超敏反应的物质/材料,当再次接触同一种物质(材料)时产生变态反应。
13、空白遭blank Iiquid 制备试验样品的同一种潜剂,不加试验材料以相同的方式处理,用于测定溶剂的背景反应。激发challenge/ elicitation 腐蚀corrosion 型超敏反应。3. 6 剂量dose 对试验系统的3. 7 红斑皮肤或蒙古膜发3.8 焦而eschar 皮肤3. 9 诱导induction 个体3.10 剌激物irritant 引起剌激的物质。3. 11 刺激irritation 一次、多次或持续与一种物质(材料)接触所引起的局部非特异性炎症反应。3. 12 坏死necrosis 单细胞或多细胞死亡、组织或器官的一部分死亡所导致的不可逆损伤。3. 13 阴性对
14、照negative control 当按规定步骤试验时,在试验系统中出现可再现的适当的阴性、无反应或背景反应,证明试验步骤适宜性的材料或物质。2 GB/T 16886. 10-2005/ISO 10993-10:2002 3. 14 水肿oedema 液体向组织内异常渗透引起的肿胀。3.15 阳性对照positive control 当按规定步骤试验时,在试验系统中出现可再现的适当的阳性或反应性应答,证明试验步骤适宜性的材料或物质。3. 16 溶于Jsolvent 用于湿化、稀释、悬浮、浸提或溶解、示例:化学制剂、介质、培养基等。3.17 溃痛ulceratio 表浅组织缺损3. 19 用于检
15、验剌激他类型的不良作用。本部分规定了安般不预示其a) 、,FSD 目前体外试验尚未得到d) 体内动物试验;注:对在a)或b)阶段没有被确定为强刺激的材料可再反复接触后做出进一步识实验室应至少每6个月进行一次皮肤致敏阳性对照物质试验汀,以确认试验系统并证实阳性反应。e) 无创性人体试验(临床试验)。如材料经证实对动物无剌激、无致敏或无毒性,可考虑进行人体皮肤剌激研究。5 试验前的考虑5.1 总则需要强调的是试验前的考虑是非常重要的,其结果可能是无需进行剌激和(或)致敏试验。GB/ T 16886. 1-2001第5章中给出的和下列条款的要求是适用的。3 GB/T 16886. 10-2005/I
16、SO 10993-10: 2002 5.2 材料类型5.2. 1 基本考虑应考虑在医疗器械制造和装配期间可能用做加工助剂(如润滑剂或脱模剂)的其他化学成分。原材料的新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品中,这些成分是否产生健康危害(风险)取决于成品的渗漏或降解性能。5.2.2 陶瓷、金属和合金这些材料在化学成分数量方面一般比聚合物和生物衍生材料简单。5.2.3 聚合物这类材料在化学成分方面比5.2.1所列物一般要复杂一些,可能有若干添加剂,而且整个聚合反应可能会有变化。5.2.4 生物衍生材料这类材料在其成分方面特别复杂,也常含
17、有加工残留物,如交联剂和抗生素。生物材料样品之间的成分可能是不一致的。本部分中的方法不是设计为检验生物衍生材料,因此不适用于该类材料,例如本部分中的试验未考虑交叉致敏作用。5.3 化学成分方面的信息5.3.1 总则应确立材料化学成分方面的完整的定性数据,也应获取与生物安全性相关的信息及定量数据。如没有定量数据,应用文件形式说明并确认。5.3.2 已有的数据资料可能的情况下应从原材料供应商处索取化学成分方面的定性与定量信息。聚合物常要求专利信息的使用权,应签署转让和使用这种机密信息的条款。还应从产品制造的系列制造厂(包括半成品和零件制造厂)索取其他一些生产过程中的添加剂(如脱模剂)的定性信息。在
18、没有任何化学成分数据的情况下建议研究文献,以确定原材料和添加剂的大概特性,这样有助于选择相关材料最适宜的分析方法。注:陶瓷、金属和合金成分可依据国际标准或美国试验材料协会(ASTM)标准,和(或)依据用户的规定,但为了获取完整的成分定性与定量资料,可能还需要要求原材料供应商或制造厂以及零件制造厂提供这些信息,以保证能鉴别加工助剂。能够获取这些数据的另一来源是主管部门掌控的材料文件。5.4 材料鉴别在产品制造过程中,如没有详细的成分信息、或仅有定性信息、或可能是正待开发的新材料或未知物,在这种情况下可能需要进行材料分析。应在研究的基础上采用适合于材料的分析方法,全部分析技术应经过论证、确认并报告
19、。如不知材料(化学溶液)的pH值,可能的情况下在体内或体外试验前应进行测定。浸提液的化学分析(定性和定量)可给出有用的信息,在这里仍要强调的是浸提液的化学分析得出的结论可能是无需再进行剌激和致敏试验,因为漫提液中化学成分的潜在剌激与致敏作用信息也许是己知的。6 剌激试验6. 1 体外剌激试验有两个体外试验,即大鼠皮肤经皮电阻抗(TER)试验和EPISKIN试验,已被国际间认可用于评价化学物皮肤腐蚀性的替代试验,但是尚无认可的评价皮肤刺激性的体外方法。各国际和国家组织一直在进行皮肤剌激体外试验的建立和确认工作并研究替代方法,也有些团体正在研究试验方法中动物和人反应的量化指标,以能够应用无创技术更
20、好地限定终点(见C.l)。4 GB/T 16886. 10-2005/ISO 10993-10: 2002 6.2 体内试验设计和选择中应考虑的因素医疗器械的剌激试验可用成品和(或)其漫提液进行。影响剌激试验结果的因素包括:a) 器械用于斑贴试验时的特性pb) 试验材料的剂量;c) 试验材料的应用方法;d) 封闭的程度;e) 接触部位;f) 接触时间和接触天数;g) 评价试验所采用的技术。附录C提供了其他背景信息。尽管增加了灵活性使研究者能提高试验的敏感性,可以适应各种使用和人群接触条件,但试验步骤的一致性是确保不同材料试验结果和不同实验室试验结果具有可比性的基本保证。评价多次和(或)长期接触
21、的器械和材料的要求已包括在试验步骤中,试验设计应高于预期的实际临床接触条件时间和(或)浓度J,在解释试验结果时应注意到该因素。试验材料的pH值如小于等于2或大于等于11.5,应认为是一种剌激物,不必进一步试验。但同时试验结果也显示,试验材料的酸碱度并非是导致严重损伤的惟一因素,试验材料的浓度、接触时间及其他理化性能等也都是至关重要的因素。注:预期广泛应用于正常和损伤皮肤的产品一般不允许对皮肤有实质性危害;然而对有些产品,由于其使用所带来的受益或其预期的生物学活性,则无论有无潜在的刺激作用,也是可以接受的。6.3 动物皮肤剌激试验6.3.1 目的采用相关动物模型对材料在试验条件下产生皮肤剌激反应
22、的潜在性做出评价。家兔为首选试验动物。6.3.2 试验材料固体或液体试验材料应按附录A规定进行制备。为了证实试验的敏感性,每只动物最好设有阴性对照和阳性对照。每只动物体上分别有两个试验材料区域和两个对照材料区域,试验材料和对照材料的试验剂量和所用的浸提介质应相同。6.3.3 动物与管理应使用健康、初成年的白化兔,雌雄不限,同一品系,体重不低于2kgo 应使动物适应环境,并按GB/T16886.2的规定饲养。如预期有剌激反应,初试应考虑使用1只动物。如没有出现明显的阳性反应红斑或水肿记分大于2(见表l)J时,应至少再使用2只动物进行试验。如预期无反应,初试可使用3只动物。在使用了至少3只动物后,
23、如仍为疑似反应或不明确,应考虑进行复试。6.3.4 试验步骤6.3.4. 1 动物准备动物的皮肤状况是试验的关键因素,只能使用皮肤健康无损伤的动物。一般在试验前4h 24 h 将动物背部脊柱两侧被毛除去(约10cmX 15 cm区域),作为试验和观察部位。为了便于观察和(或)再次试验,可能需反复除毛。如果脱毛剂经确认使用简便,可由专业人员使用脱毛剂除毛。如需反复接触,按照下列6.3.4.2、6.3.4.3或6.3.4.4步骤进行,时间最长为21d。6.3.4.2 粉荆或渡体样晶的应用将0.5g或0.5mL的试验材料直接置于图1所示皮肤部位。固体和疏水性材料无需湿化处理,粉剂使用前宜用水或其他适
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