第五章 外源化学物毒性作用的影响因素.ppt

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1、第五章 外源化学物毒性作用的影响因素,外源化学物或其代谢产物必须具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用，任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用。,影响因素归纳为四个方面：,化学物因素 。 机体因素。 化学物与机体所处的环境条件 。 化学物的联合作用。,第一节 化学物因素,一、化学结构每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的。研究外源化学物化学结构和毒性效应之间的关系，找出其规律，在毒理学研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下：,以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为

2、非电解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷（甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。,有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价键结合于乙酰胆碱脂酶的酯解部位。但有机磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉磷的R1与R2基团为二乙氧基，其P原子电荷为+1.041e,大鼠经LD50为16mg

3、/kg。而当用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷时，P原子电荷为+0.940e，则其毒性大为下降，大鼠经LD50为1000mg/kg，二者毒性相差达60倍。,二、理化性质外来化合物理化性质，如溶解度、电离度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介绍如下： 1、溶解度：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。,化合物的

4、脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄。2、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在不同PH时解离，当呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的PH值，即为该外源化学物的pKa值电离度。对于弱酸性或弱碱性的有机化合物，只有在PH条件适宜，使其维持最大限度成为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜，发挥毒性效应。若化合物在一定PH条件下呈离子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收，且易随尿排出。,3、挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温下容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性

5、可以相关较大。如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。,4、分散度 分散度是指物质被分散的程度，即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小。粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒小分散度越大，表面积越大，生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于10m颗粒在上呼吸道被阻，5m以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。,5、外来化合物的纯度和异构体与毒性效应论述一个外来化合物的毒性

6、，一般是指其纯品的毒性，但在卫生毒理学实际工作中更经常的是阐明其工业品或商品的毒性。工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应。,有机化合物往往存在同分异构体，如二甲苯就有间位、邻位、对位三种，而且毒性也有差别。内吸磷含有硫联型和硫离型二种同分异构体，二者比重不同，溶解度可相差30倍，大鼠经LD50也相差3倍。三邻甲苯磷酸脂，即TOCP，是致迟发性神经病化合物，但当其甲基转至对位，则失去致迟发性神经病毒性。三、不纯物和化学物的稳定性,第二节 机体因素,物种间遗传学的差异不同物种、

7、品系的动物由于其遗传因素决定了对外来化合物代谢转化方式和转化速率的差异。转化方式不同可能因某些动物体内代谢反应类型有缺陷，从而产生不同的代谢产物，表现出不同的毒作用。例如2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N-羟化，并与硫酸结合形成硫酸脂而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N-羟化，故不致癌。,同一种物质动物品系不同，在遗传、生理学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。例如stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。 个体间遗传学的差异同一物种同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触一种外来化合物均有不同的剂量反应关系，说明实验动物存在个体差异

8、。其个体差异的原因极为复杂，主要有如下几方面：,1、性别 品系相同的动物对外来化合物在毒性反应上表现出性别差异。在一般情况下，成年雌性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠。而对性别差异可能主要与性激素功能和代谢转化有关。,2、年龄 品系与性别相同的动物，年龄不同对外来化合物毒性的敏感性常不同。有人分析百余种化合物对不同年龄动物的致死量，结果表明新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍，出现年龄差异的原因可能是不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等方面的差别造成的。新生动物血脑屏障未发育完善，因

9、此对某些神经毒物较敏感。,3、生理和病理因素：一般研究外源化学物的毒性时不应使用妊娠与哺乳期的雌性动物，因为在妊娠期有些酶外源化学物在不同时间表现的毒性反应有差别，所以在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性毒理学试验所选用的实验动物应是健康的，特别是肝、肾必需是健康的，以防止出现外源化学物的代谢转化速度异常和排泄异常。,4、营养状态：营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。人和哺乳动物的许多正常生理功能、疾病病理变化及营养与习惯往往也会影响外来化合物的毒性作用。总结以上可见实验动物的物种、品系、性别、年龄以及生理状况和营养因素都影响外源化学物的毒性，所以在卫生

10、毒理学实际工作中要取得科学、可靠的试验结果就必需严格控制实验动物的条件。,高敏感性（hypersesitivity）：指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应。耐受性(tolerance)：是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或抑制活化酶，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒性作用的敏感性逐渐降低的现象个体易感性差异的决定因素是遗传因素，表现为基因多态性。,基因多态性（genetic polymorphism）：是指一个基因座最常见的等位基因频率不超过99%，这个基因即具有多态性 也就是说，在群体中有大于

11、1%的个体存在不同的等位基因形式，其基因产物的结构和活性可能不同。,环境基因组计划简介 （Environmental genome project EGP）环境基因组计划（EGP）的提出 疾病是基因与环境等因素综合作用的结果 疾病易感性的决定因素为易感基因多态性 环境基因组计划的主要目标是：推进有重要功能意义的环境应答基因的多态性的研究，确定它们引起环境暴露致病危险性差异的遗传因素并以开展和推动环境基因相互作用对疾病发生影响的人群流行病学研究为最终目的。,基因多态性是EGP中的重要研究内容，其可确切解释某一亚种人群对环境有害因素的易感性，这对环境有害因素的风险评价具有重要意义。环境应答基因（e

12、nvironmental response genes）：是指某些对环境因素作用产生特定反应的基因。环境基因组（environmental genome）：即指基因组中环境应答基因的总和。,EGP计划的目标和内容不同于HGP ：HGP重于疾病基因的研究EGP是对环境危险因素遗传易感性的探讨，更加精确地识别致疾病的环境病因与暴露的真实危险性，即其侧重于疾病的预防，但EGP很大程度上要依赖HGP发展起来的技术以进行基因序列的分析，同时二者的研究成果可相互补充；而且EGP将对后基因组计划基因功能的研究提供有益的信息。,EGP的目标：1、识别有群中不同等位基因（多态性）的频率，及其与疾病易感性之间的关

13、系，建立有关基因多态性中心数据库。2、充分利用这一中心数据库，支持开展等位基因的功能性研究和以人群为基础的疾病因流行病学研究。,EGP拟研究的环境相关疾病和候选基因EGP拟研究的与环境相关的疾病和缺陷（七类）： 癌症（肺癌、膀优癌、乳腺癌及前列腺癌） 呼吸系统疾病（哮喘、纤维囊性肿） 退行性神经系统疾病（早老性痴呆、帕金森综合征、肌萎缩内侧硬化症） 发育障碍（智力低下多动症） 先天缺陷（口面裂） 生殖功能缺陷（不育、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟） 自身免疫疾病（全身性红斑狼疮、多发性硬化）,EGP确定的候选基因（十类）：DNA修复基因 外源化合物代谢及解毒基因 代谢基因 信号传导基因 受

14、体基因 介导免疫和感染反应的介质基因 参与氧化过程的基因 介导营养因素的基因 细胞循环控制基因 细胞内药物敏感基因,其候选基因中大约有100个左右的代谢及解毒基因，大约有50个DNA修复基因及50个毒物受体基因。此外，EGP还对新的未知环境易感基因的发现与鉴定感兴趣。EGP研究策略：DNA再测序，以确定基因多态性多态性功能分析基因多态性研究结果应用于人群流行病学实践改进环境易感人群保护政策。EGP的提出和实施，为预防医学研究领域提供了全新的概念和技术。,第三节 环境因素,环境因素主要指外源化学物经予实验动物染毒期间和喂养观察期间的气象条件，主要的环境因素有气温、气湿、气压和光照等。,气温 在正

15、常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速。凡可经皮肤或经呼吸道吸收的化合物，吸收速度将加快。如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30以上。另一方面，高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化合物经胃肠吸收。同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化合物或其代谢产物在体内存留时间延长。,气湿 高气湿，尤其晨伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化合物吸收速度加快。因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化合物也易吸收。此外化合物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。 气压 高气压与低气压

16、环境条件下，接触外来化合物可以引起外来化合物的毒性改变。例如在代气压（如高原）士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。,第四节 化学物的联合作用,一、联合作用的概念外来化合物在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。联合作用（joint action）是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒性效应。,二、联合作用的类型：独立作用 两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。,

17、相加作用 交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。已知有些化合物的交互作用呈相加作用，如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用；具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用。,协同作用 各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和，这种现象即为化合物的协同作用。多个化合物之间发生协同作用的机理复杂而多样。可能与化合物之间影响吸收速率，促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关。如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协

18、同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故。,拮抗作用 各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和，这一现象称为拮抗作用。化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式，一种是化合物之间的竞争作用，如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。一种化合物间引起体内代谢过程的变化，1，2，4-三溴苯和1，2，4三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使其毒性减弱。一种是功能性或效应性拮抗，如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状，即为明显实例。,当化合物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用相区别，必须深入探讨才能确定其独立作用。例如酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化合物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧气化增加，且呈明确的相加作用。但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化，两化合物在一定剂量下，无明显的交互作用，而为独立作用。,