YY T 0771.1-2009 动物源医疗器械 第1部分 风险管理应用.pdf

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1、ICS 11. 100. 20 C 30 中华人民共和国医药行业标准YY / T 0771. 1- 2009/ 180 22442-1: 2007 IIlli-ole-t-1 动物源医疗器械部分:凤险管理应用第1Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives Part 1: Application of risk management (180 22442 - 1 : 2007 ,IDT) 2011-06-01实施发布II国家食品药品监督管理局2009-12-30发布/造成鸡、;霄除.，:16 YY/ T 0771.

2、 1-2009/ISO 22442- 1 :2007 目次前言. . . . . E 引言.皿1 范围-2 规范性引用文件-3 术语和定义4 风险管理过程.3 附录A(资料性附录本部分应用指南.6 A.l 总则6A.2 适用于动物来源的材料6A. 3 适用于第三方供应的材料6附录B(资料性附录)采用动物材料的医疗器械部分风险管理过程流程图7附录C(规范性附录特定动物材料TSE因子风险管理的特殊要求.8 C.1 总贝。. . . 8 C. 2 胶原8C. 3 摞于皮和骨的明胶8C.4 牛血衍生物9C. 5 动物脂衍生物. 10 C. 6 动物炭 10 C.7 牛乳和牛乳衍生物. 10 C.8 羊

3、毛及其街生物. . U C. 9 氨基酸.噜.11附录D(资料性附录)TSE风险管理相关信息四D.1 总则 12 D.2 人类风险. 12 D.3 TSE因子风险管理.四参考文献.18 I YY/ T 0771. 1-2009/ ISO 22442- 1 :2007 前冒金FE司YY/ T 0771的本部分等同采用国际标准ISO22442一3:2007动物组织及其衍生物医疗器械第1部分:风险管理应用LYY/T 0771的总标题是动物源医疗器械，由下列部分组成:第1部分:风险管理应用;第2部分:来惊、收集与处置的控制;第3部分:病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子去除与灭活的确认。本部分附录A、

4、附录B和附录D是资料性附录，附录C是规范性附录，本部分由国家食品药品监督管理局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口.本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心、国家食品药品监督管理局中检所医疗器械质量监督检验中心、上海其胜生物材料技术研究所。本部分主要起草人:由少华、吴平、顾其胜、张丽梅、蒋丽霞。E YY/T 0771.1一2009/ISO22442-1 : 2007 百|某些医疗器械采用动物源性材料。在医疗器械设计和制造中使用动物组织及其衍生物，以提供能优于非动物基质材料的特性。医疗器械中来摞于动物的材料范围和种类很广，这些材

5、料可构成器械的主要部分如牛/猪心脏瓣膜、用于口腔科或整形外科的骨替代物、止血器械、产品的涂层或浸渗(如胶原、明胶、肝素或用于器械制造过程(如油酸盐和硬脂酸盐等动物脂衍生物、胎牛血清、酶、培养基。YY/T 0316是一个通用标准，规定了制造商识别与医疗器械(包括体外医疗器械相关危害和危险情况的过程，用以估计和评价这些危害的风险，控制这些风险并监视有效期内控制风险的有效性。YY/T 0771的本部分给出了附加要求和指南，用于评价采用无活力或使其成为无活力动物组织或其衍生物制造的医疗器械。YY/T 0771的本部分预期覆盖包括有糠植入医疗器械如植入式输注泵在内的医疗器械。YY/T 0771的本部分不

6、适用于体外诊断器械。YY/T 0771的本部分不是一个独立的标准，只能与YY/T0316一起使用。注:满足本部分的规定要求，可视为符合YY/T0771的本部分。注释和资料性附录中给出的指南是资料性信息，不是提供给审核员的审查清单.皿!fl YY/ T 0771. 1- 2009/ ISO 22442- 1 :2007 动物源医疗器械第1部分:凤险管理应用1 范围YY/T 0771的本部分适用于采用动物源性材料无活力或使其成为无活力制造的医疗器械，不包括体外诊断医疗器械。本部分结合YY/T0316，规定了鉴别与该类器械相关的危害与危害处境的判定、对所产生的风险的估计和评价、对这些风险的控制以及对

7、控制有效性的监视程序。此外，在考虑到YY/T 0316中所定义的剩余风险以及权衡与其他替代品进行比较的预期医疗受益，本部分概述了剩余风险可接受性的判断过程oYY/ T 0771的本部分给出了对采用动物组织或其衍生物制造的医疗器械有关危害的风险管理的要求和指南，这些危害包括:a) 细菌、霉菌或酵母菌污染;b) 病毒污染;c) 传播性海绵状脑病CTSE)因子污染;d) 不希望的热原、免疫学或毒理学反应方面的材料反应。寄生虫或其他未分类的病原体也适用类似的原则。除了附录C中提到的一些特定衍生物，YY/T0771的本部分米规定可接受水平，因为这取决于多种因素，不可能在一个标准中统一给出。附录C规定了动

8、物脂衍生物、动物炭、牛乳和牛乳衍生物、羊毛衍生物和氨基酸的TSE风险的可接受水平。YY/ T 0771的本部分未规定医疗器械整个生产阶段控制的质量管理体系.YY/ T 0771的本部分不包括使用人体组织的医疗器械。注1:生产过程中运行全面质量管理体系不是本部分的要求，医疗器械生产或再加工所有阶段的控制见质量管理体系标准(见YY/T0287)。注2:本部分应用指南见附录A.2 规范性引用文件下列文件中的条款通过YY/T0771本部分的引用而成为本部分的条款.凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单(不包括勘误的内容或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件

9、的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分.GB/ T 16886. 1 医疗器械生物学评价第1部分:评价与试验CGB/T16886.1-2001, idt ISO 10993-1:1997) YY/ T 0316医疗器械风险管理对医疗器械的应用(YYI T 0316 - 2008 , IS0 14971-1: 2007 , IDT) YY/ T 0771. 2 动物源医疗器械第2部分:来源、收集和处置的控制(YY/T0771. 2-200X, ISO 22442 - 2: 2007 ,IDT) YY/ T 0771. 3 动物源医疗器械第3部分:病毒和传播性海绵状脑病(TSE

10、)因子消除与灭活的确认CYY/T0771. 3-200X,ISO 22442 - 3:2007 ,IDT) 3 术语和定义YY/T 0316中给出的以及下列术语和定义适用于本部分。1 VY/ T 0771.1一2009/ISO22442-1:2007 3. 1 动物animal 除人类以外的脊椎动物或无脊椎动物【包括两栖动物例如甲壳类动物、节肢动物、鸟类、珊珊虫、鱼类、爬行动物、软体动物和哺乳动物。3.2 3. 3 3. 4 3.5 细胞cell 任何有生命的最小有机单位，在适宜的环挠下能够独立生存，且能进行自身物质的交换.衍生物derivative 通过制造过程从动物材料中获得的物质。例如:

11、透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、自蛋白。消除elimination 去除removal 传播性因子数量降低的过程。% 1:病毒和TSE因子消除过程的有效性宜采用病毒和TSE因子降低系数这样一个数学术语来表示(见附录C.2和YY/T0771. 3附录的.注2.消除的目的是预防传播性因子引起的感染或病原反应.灭活inactivation 传播性因子引起感染或病原反应能力降低的过程。注1:病毒和TSE因子灭活过程的有效性宣采用病毒和TSE因子降低系数这样一个数学术语来表示见YY/T0771. 3附录盯.注2.灭活的目的是防止传播性因子引起的感染以及复制.3.6 医疗器械medical de

12、vice 制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于人类的，不论单独使用或组合使用的仪器、设备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其他相似或相关物品。这些目的是:一一疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解;一一损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿;一一解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持;一一支持或维持生命;一一娃振控制;一一医疗器械的消毒;一一通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。其作用于人体体表或体内的主要设计作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并起一定辅助作用。3. 7 2 注1:该定义由全球协调工作组(GHTF)【3

13、叼制定.注2:YY/T 0771不适用于体外诊断器械。无活力Don - viable 无潜在的新陈代谢或繁殖。YY/ T 0771. 12009/ISO 224421 :2007 3. 8 技术协议technical agreement 分担技术要求的责任双方或多方之间的约束性合同。3. 9 组织tissue 细胞和/或细胞间质组成的结构。3. 10 传播性因子transmissible agents 细菌、霉菌、酵母菌、寄生虫、病毒、TSE因子以及未分类的病原体。4 凤险管理过程4. 1 总则制造商应在剩余风险可接受性的基础上，并考虑权衡剩余风险以及与其他替代品比较的预期医疗受益，对动物材料

14、(包括动物种属和组织的选择的使用进行论证。YY/ T 0316的要求以及4.24. 5的要求适用于本部分，应通过查看风险管理文挡验证这些要求的符合性。注:医疗受益和风险/受益分析方面的其他论述见YY/T0316-2008附录D.6.4.2 凤险分析4. 2. 1 与医疗器械安全性有关的定性与定量表征的判定4. 2. 1. 1 医疗器械是否预期与患者或其他人员接触?在风险分析中应涉及预期与人体组织或体液接触的材料数量、接触表面积、材料类型，以及与器械接触的人体组织或体液的类型。关于TSE的指南见附录D.3.7。注1:矫形鞋类的医疗器械或皮带类的组件仅与完好皮肤接触，提示感染风险较低。注2:与人体

15、接触材料的数量是引起生物学反应的因素之一.生物学反应的评价见GB/T16886 , 注3:加工过的动物组织结构会影响传播性因子的灭活和/或消除，并且加工过的动物组织和衍生物的结构也会影响其保持活力细胞的潜力。4.2. 1. 2 医疗器械中包含何种材料和/或组分?是否与医疗器械共同使用或与其接触?适宜时应涉及下列因素:a) 如采用有活力的动物组织制造医疗器械，对最终医疗器械中不含有活力动物材料的验证;b) 任何动物组织或衍生物的预期用途;c) 动物地理来源、种属、年龄和饲养(包括动物源性蛋白质的使用); d) 兽医控制、动物材料回收利用的状况、潜在的交叉污染;e) 组织的类型和解剖来源;f) 生

16、产过程，特别是采用一个以上动物的汇集材料的过程;g) 医疗器械中使用材料的种类(如，完整组织、高提纯衍生物hh) 在医疗器械中使用或加人的方法。注:在某些情况下，医疗器械采用多种相应成分(如来自不同的种属、来源或组织)或采用不同方法生产的多种类似成分型式，宜对各成分分别进行分析。4.2. 1. 3 医疗器械是否以无菌形式提供?是否预期由使用者灭菌或采用其他微生物控制方法?应评估给定的动物组织或衍生物的生物学性质以及动物材料的细菌、霉菌和酵母菌生物负载的变异性。3 YY / T 0771. 1- 2009/ ISO 22442-1 : 2007 注:见GB/T19973. 1和ISO14160.

17、 4.2. 1. 4 是否有不希望的物质输出?应涉及可能存在的与产品生产过程或降解相关的毒性残留物，并考虑动物组织或衍生物的物理特性(比如多孔性、异质性和化学成分。注:见GB/T16886. 1、GB/T16886. 9、GB/T16886. 17、lSO10993一18、ISO/TS10993一19.4.2.2 危害和危害处境的判定应对动物组织或衍生物相关的潜在危害进行判定并形成文件。对动物组织或衍生物潜在危害应特别注意的方面有:一一传播性因子的潜在海染，以及加工过程中传播性因于对消除和/或灭活过程的敏感性;一一对成品材料的潜在肖染引起的不希望的热原、免疫学或毒理学反应的可能性;一一对成品材

18、料自身引起的不希望的热原、免疫学或毒理学反应的可能性.4.3 凤险评价对全部识别的风险应按照YY/T0316进行评价.生物学安全性应按照GB/T16886. 1进行评价对传播性因子的风险评价应分别静及各类型传播因子的相关风险，宜考虑附录B识别的主要风险类型.关于TSE风险，特定动物材料符合附录C中规定的要求可表明风险可接受性.注:附录C结合了风险评价和风险控制要素。4. 4 凤险控制4. 4. 1 总则风险控制选项应形成文件并经过论证。附录B中的流程图给出了风险管理过程的框架.使用本部分时，如果识别出其他风险，医疗器械制造商可以选择其他任何相关标准或其他方式。该决策宜经过论证并形成文件。4.4

19、. 2 病毒和TSE因子风险控制实施风险控制时，应分别涉及各类型病毒和TSE因子的相关风险。医疗器械制造商在规定了产品的特性后，应符合YY/T0771. 2和YY/T0771.3的相关要求，除非采用的动物种属不能完全满足YY/ T 0771. 2要求或是按照YY/T0771. 3规定的灭活过程会导致不可接受的降解。对在附录C中所提及的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸，考虑其加工过程而非来源，其TSE风险是可接受的，也应认为其病毒风险是可接受的。关于TSE风险，应实施附录C中规定的特定动物材料风险控制相关措施.制造商如认为某些要求不具相关性，则应说明理由并形成文件。对于灭活过程导致医疗器械产生不可接

20、受的降解，制造商可依据YY/T0771. 2来满足本部分的要求。当动物种属不能使制造商完全满足YY/T0771. 2的要求时，制造商应证明在确认过的生产过程中，传播性因子的灭活水平如同YY/T0771. 3所要求的，可完全达到风险可接受水平。注:附录D给出了TSE风险相关标准和原则，并绘出了风险控制措施方面的相关信息.4. 4.3 其他危害凤险控制与细菌、霉菌和酵母菌以及不希望的热原、免疫学和毒理学反应有关的风险控制应按照相关标准进行。对在附录C中所提及的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸，考虑其加工过程而非来源，其TSE风险是可接受的。也应认为在造当的贮存条件下，细菌、霉菌和酵母菌的风险是可接受的

21、.YY/ T 0771. 1- 2009/ ISO 22442一1:2007 制造商应定期进行微生物学试验，对用于制造医疗器械的动物材料的初始生物负载进行定量测定.注:相关标准有2a) 与细菌、霉菌和酵母菌相关的标准有GB18279、GB18280、GB/T19973.1、GB/T19974、YY/T0567、ISO14160、IS017664和ISO17665-1(见参考文献); b) GB/T 16886的所有部分可用于管理不希望的热原、免疫学和毒理学反应的相关风险(见参考文献).附录B说明了这些标准的使用。4. 4. 4 剩余凤险评价4.4.4. 1 总则每项风险均应进行剩余风险评价。4

22、. 4.4.2 TSE风险如符合下列两项准则并考虑到替代材料的可用性，可判断TSE风险是可接受的:a) 剩余风险评估显示TSE风险已被控制在可接受水平;b ) 器械预期使用所产生的医疗受益超过剩余风险评估.注:附录D绘出了适用于TSE因子的风险管理捎雨，其风险可接受性可根据附录C绘出的一些动物材料特殊要求或YY/T0771. 2附录A中给出的牛源材料来源、收集和处置相关要求的符合性.附录C给出了关于TSE剩余风险的特殊考虑，某些衍生物，如按照附录C中所提到的条件制造的动物脂衍生物、动物炭、牛乳衍生物、羊毛衍生物和氨基酸被认为是可接受的TSE风险.如TSE风险没有被控制在使用者或接受者可接受的风

23、险水平，只有在权衡了特殊受益和可行性考虑时才可判定总风险的可接受性。4. 5 总剩余凤险可接受性评价4.5. 1 总则总剩余风险可接受性评价应考虑在实施全部风险控制措施后的剩余风险与期望的医疗受益之间的权衡，如与可用的替代品进行比较。在存在传播性因子污染剩余凤险的情况下，宜对下列方面的风险与受益进行具体评价2一一采用没有传播性因子精染风险的替代材料，例如合成材料、来源于其他动物种属的材料或来源于人体的材料，并且一一相同的预期目的适用于全部产品替代品。如风险没有被控制在使用者或接受者可接受的风险水平，只有在权衡了特殊受益和可行性考虑时才可判定总风险的可接受性。4.5.2 文件风险可接受性说明应形

24、成文件保存在风险管理文挡中。4.6 生产和生产后倍息系统制造商应保证该信息系统能识别所选择的动物材料来源人畜共患病状况方面的变化。5 YY / T 077 1. 1-2009/18022442一1:2007 A. l 总则附录A资料性附录本部分应用指南本部分中当出现涉及某事这样的描述时，如果还没有做到，就宜采取措施来控制风险，或在风险管理报告中加以说明。A. 2 适用于动物来源的材料YY/ T 0771适用的材料，例如:一一猪心脏瓣膜、牛骨、牛韧带和牛心包;一一动物组织衍生物(如从墨鱼中提取的硫酸软骨素和从动物皮中提取的胶原和动物血准或血清的衍生物;一-动物体内形成的物质，如制造过程中使用的抗

25、体;-一原始材料，如牛血清白蛋白、酶、以及用于制备工作细胞库、储备细胞库或母种的培养基，如透明质酸。A. 3 适用于第三万供应的材料本部分可用于当医疗器械制造商使用的材料是由第三方或分包方从动物来源制备的情况，例如，从动物皮或骨中提取的明肢。在考虑使用这些产品的风险时，医疗器械制造商宜在产品的供应商处查找是否按照YY/T0771的相关要求对动物材料的适宜性进行了评定或是采用了其他适用方法的证据。所得到的信息宜包括在医疗器械风险管理报告中，但可能需要由第三方或分包方提供补充信息.6 , h YY/T 0771 . 1-2009/ ISO 22442- 1 :2007 附录B资料性附录)采用动物材

26、料的医疗器械部分凤险管理过程流程圈见图B.1。寄生虫和有关风险:未分类病细菌原体一一霉菌E二3按照W厅0316和本部分判定危害并确定风险病毒风险岱E因子风险酵母菌GB 18279、GB18280、GB厅19973.1、GB厅19974、yy厅0567、15014160、ISO17664、5017665 (见4.4.3) 或其他风险控制标准yyrr0771系列标准或其他风险控制标准固B.l部分凤险管理过程流程图不希望的风险一一热原反应一一兔疫学反应一一毒理学反应GB厅16886系列标准的有关部分或其他风险控制标准图B.1按照YY/T0316和本部分给出了风险管理的部分过程，风险管理过程宜涉及图中

27、所示全部相关风险。7 YY/T 0771. 1-2009/ ISO 22442-1 : 2007 附录C规范性附录特定动物材料TSE因子凤险管理的特殊要求C. l 总则本附录的要求不排除进行TSE风险评定的必要性，包括第4章中的要求，为YY/T0316规定的风险评价和风险管理过程的一部分。风险管理可涉及动物材料的处置、来源或两者的综合。因动物脂衍生物、动物炭和氨基酸的加工过程而非来源，其TSE风险是可接受的。YY /T 0771. 2附录A给出了与本部分相关的牛源材料附加要求。要证实符合本部分的要求，医疗器械制造商和动物材料/衍生物供应商之间需要签署一份技术协议见YY/T0771. 2第6章C

28、.2肢原胶原是一种哺乳动物结缔组织纤维样蛋白。对于胶原，应提供证实符合本部分要求的文件，并考虑本附录的相关要求。在完成本部分要求的风险管理时，考虑以下方面:一一用骨生产胶原时，骨应来源于最低BSE接触的国家。对来晴、于限制性BSE接触国家的骨，应参照其他适用的风险控制措施进行验证(见YY/T0771. 2附录A)。骨不应来摞于被确定为BSE因子离感染水平的国家，除非是来源于YY/T0771. 2中限定的低风险牛群。一一用骨生产胶原时，对明胶生产规定的条件适用(见下述)。一-用皮和皮肤生产的胶原，一般不存在因潜在感染性材料(如中枢神经组织)交叉污染所产生的显著的TSE风险，在生产过程中会避免这种

29、污染。要证实符合本部分的要求，应采取措施防止交叉污染见YY/T 0771. 2)，并对胶原供应商与医疗器械制造商技术协议中采取的措施形成文件，以防止这种交叉污染。胶原应从声明适合人类食用的动物体上获取(见YY/T0771. 2)。注1:最低BSE接触宜解释为GBRl)1，或列入美国动植物卫生检疫局(APHIS)清单2)的国家，或来自YY/T0771. 2中规定的低风险牛群。注2.限制性BSE接触宜解释为GBRII或田。C. 3 源于皮和骨的明肢C. 3. 1 总则明胶是一种天然可溶性蛋白质，分为凝胶化或非凝胶化，是从动物骨、皮、臆与韧带中提取胶原的部分水解产物。1) 欧盟已出版了有关一些国家地

30、理BSE风险的文件，可通过互联网从欧盟委员会的科学指导委员会索取=坠旦JWWW. europa. eu. int/ comm/ food/ f5/ 5C/ SSC/ outm_en. htlm 在下列网址可查到EFSA批准的清单:1lttp: www. efsa. eu. int/ science/ tse_ assessments/ gbr _ assessments/ catindex en. html 2) 美国动模物卫生检疫局(APHIS)发布的许可清单可在下列网址上查到:http:www.aphis. usda. gov/ vs/ncie/ country. htm/ # BSE 8

31、 : 飞YY / T 077 1. 1-2009/180 22442- 1 : 2007 对于明胶，应提供证实符合本部分要求的文件，并考虑本附录的相关要求。明胶应从声明适合人类食用的动物体上获取。在完成本部分要求的风险评价和风险控制时，考虑C.3. 2,.,C. 3. 4的要求。C. 3. 2 皮作为原始材料基于当前的认知，与骨比较，皮是生产明胶较安全的原始材料。用皮生产的明胶，一般不存在因潜在感染性材料(如中枢神经组织交叉污染所产生的有意义的TSE风险，在采购时会避免这种污染。要证实符合本部分的要求，应采取措施防止交叉污染(见YY/T0771. 2)，并对明胶供应商与医疗器械制造商技术协议中

32、采取的措施形成文件，以防止这种交叉污染。C. 3. 3 骨作为原始材料用骨生产明胶时，原始材料的质量是确保最终产品安全性的首要因素。因此，应符合下列要求:一一按照国家法规，骨应来源于最低BSE接触或限制性BSE接触的国家，不应来源于被确定为BSE因子高感染水平的国家，除非是来掠于YY/T0771. 2中限定的低风险牛群。一一对收集到的国家法规规定年龄段的牛骨(原始材料)应去除头骨和脊髓z一一此外，对来糠于限制件BSE接触困家的所有年龄段的牛骨原始材料均应去除椎骨。C. 3. 4 制造方法如皮的来掘和生产过程中均采取了控制措施避免交叉污染(见C.3. 2)，则用皮生产明胶的加工条件无需特殊的措施

33、。在用骨作为原始材料生产时，可采用下列方法之一:一一碱提取过程(最终工序之前已经显示比酸处理有明显的灭活/消除能力，但在明胶的确认实验中显示，酸和碱生产方法对制造成品明胶具有大体相同的TSE感染灭活/消除作用。研究表明，对骨/骨胶原增加碱处理(pH13 , 1h)进一步增强了酸生产过程的TSE灭活/消除能力;一一一个典型的碱生产过程是将骨粉碎、热水脱脂，并用稀盐酸(最低4%,pHll的过程，然后在300kPa下140.C热处理30min;一一制得的氨基酸或肤应经过滤;一一用确认过的且灵敏的方法进行分析，控制任何残留完整大分子在验证过的极限内。11 YY/ T 0771. 1-2009/ ISO

34、 22442- 1 :2007 附景D(资料性附录)TSE凤险管理相关信息D.l总!JlIJ自然发生的传播性海绵状脑病(TSE)，包括痒病绵羊和山羊)、慢性消耗性疾病(黑尾鹿、廉鹿和牛海绵状脑病(BSE)以及人类库鲁病和克一雅氏病(CJD)，要在体内检测这些致病因子比较困难。这些致病因子在体内潜伏多年后才发病，最终导致死亡，目前尚没有治疗方法。当前关于这些致病因子特性方面的信息较少。这些因子对大多数用来灭活普通病毒的化学和物理过程具有极强的抵抗力，不会引起可检出的免疫应答.种属的天然屏障会限制传播性因子在种属间的传播，但在适宜的环境下仍能交叉传播，这通常取决于品系、剂量、接触途径和种属屏障。实

35、验室动物研究表明脑内接种是最有效的传播途径。D.2 人类风险有不容忽视的间接证据说明，人类CJD的变异形式(vCJV)是由BSE引起的，目前对认同BSE因子可能传播给人类的说法尚持谨慎的态度。因此，本部分给出了一些要求，以在使用TSE易感动物种属生物材料制造医疗器械时，确保控制该类风险.宜按照本附录给出的指南使商染的风险降至最低.本附录确定了本部分中的适用要求和其他来源的相关信息.所有器械都宜根据具体情况加以考虑。D. 3 四E因子凤险管理D. 3. 1 原则医疗器械在潜在的TSE因子传递方面的安全性取决于很多因素，最为重要的有下列八个方面，宜进行分析、评价和管理:一所用动物种属见D.3. 2

36、); 一一地理来源(见D.3); -一原始组织性质(见D.3. 4) ; 一一防止交叉污染的屠宰和加工控制见D.3. 5) ; 一一用于灭活或去除TSE因子的方法见D.3. 6); 一一制造一个医疗器械所需的动物原始材料数量(见D.3. 7. 1); 一一与患者或使用者接触的动物源性材料数量见D.3. 7.2) 一一摄入途径(见D.3. 7. 3)。如可以选择时，制造商宜考虑使用来惊于非TSE相关动物种属的材料或非动物源性的材料。D. 3. 2 使用的动物种属(见YY/T0771. 2) TSE风险取决于动物种属源、品系和原始组织的性质。由于TSE的感染性是经数年的孵育期累加而成，因此，材料来

37、源于低龄健康动物被认为是降低风险的因素，而使用老龄动物会增大风险，来源于6个月以下的动物可降低风险水平。使用倒卧牲畜、紧急屠宰的和TSE疑似动物会显著增加风险，故不宜使用。证实涉及到的这种风险是否符合YY/T0771. 2附录A的要求.D. 3.3 地理来源(见YY/T0771. 2) 使用个别国家的原始材料组织或衍生物时，有些因素会影响BSE感染性的地理风险。这些因素尤12 YY/ T 0771 . 1-2009/18022442一1:2007 其适用于BSE，但也适用于确定其他种属的TSE风险.注:制造商宜关注已发布的有关BSE风险国的评定，例如，欧盟友布了有关一些国家BSE地理凤峻的文件

38、(可通过互联网从欧盟委员会的科学指导委员会族取:Ilttp: www. europa. eu. int/ comm/ food/ fs/ sc/ ssc/ outcom en. htlm).美国农业部发布了许可和未许可动物源国家由动植物卫生检疫局发布，见附录C脚注2):http:WWW. efS8. eu. int/ science/ tse_assessments/ gbr_8ssessments/ catindex.en. htm1 .日本劳动卫生福利部也发布了许可和未经许可的国家目录(见参考文献E叫).世界动物组织(OIE)陆生动物卫生法典(TeestrialCode) BSE 相关信息

39、且:http:www.oi巳int/engJnormes/mcode/en_chapitre_2.3. 13. h皿.D. 3. 4 原始组织的属性制造商宜考虑各类原始组织的危害分类。动物组织来源宜得到控制并由兽医逐一检验，屠宰后的动物宜鉴定是适合于人类食用，但要尽可能遵守当地习俗。制造商不宜采用来源于分类为高TSE感染性的动物组织，只有当没有其他替代的原始组织、且对患者有重大医疗受益时才可例外。目前已经建立不同类型动物原始材料的危害分类并得到了世界卫生组织(WHO)的批准川表D.l-表D.3系根据WHO在2006年对组织的分类.鉴于当前已有更多的资料，宜根据这些信息修正风险评估，并宜考虑已有

40、数据中存在的不确定性。表D.l、表D.2和表0.3采用下列符号录人数据z+ 有感染性或PrPTSE4J一无感染性或PrP岱EENT 朱试验;NA 不适用;? 有争议或结果不确定30 限定性或初步数据给出的无论何种组织类型均可能是特异致病性的，并且由于日益发展的新敏感试验数据的积累需对组织分挺进行修订。实际上，可以想象采用转基因小鼠过度表达基因对各种阮蛋白编码检验感染性或采用一些新开发的扩增方法检验PrP咽，比野生型生物测定动物传播研究更具有敏感性，但这样可能与疾病的自然传播没有相关性。了解感染分类与风险分类并不相同也很重要，风险分类要求不仅要考虑组织的感染性水平，还要考虑人体或动物接触组织的量

41、，以及感染传播途径。例如，虽然组织的感染性水平组织感染浓度以滴度表示是估计于术过程(如神经外科与普通外科)器械交叉污染传播风险中最重要的要素，也仅是输血传播风险(大量低感染性材料直接进入血循环的一项测定，或食品的传播风险(无论高或低感染性仅涉及相对较低的经口感染途径。褒D.1A类:离感染性组织TSE后期达到感染滴度的CNS组织和解剖学上与CNS关联的特定组织人类TSE牛绵羊和山羊组织vCD 其他TSEBSE 痒病感染性sPrPTSE 感染性PrpTSE 感染性PrP四E感染性aPrpT骂脑+ + 十+ + + + + 脊髓+ + + + + + + 十视网膜NT + 十+ + NT NT 十视

42、神经bNT + NT + + NT NT 十脊髓神经中枢+ + NT + + NT NT + 的PrpTSB =阮病毒蛋白质-TSE感染性的异构体。13 YY/ T 0771. 1- 2009/ ISO 22442-1 :2007 亵D.lA类:高感染性组织续表TSE后期达到感染滴度的CNS组织和解剖学上与CNS关联的特定组织人类TSE牛绵羊和山羊组织vCJD 其他TSEBSE 痒病感染性aPrPE 感染性PrPTS1: 感染性PrP四感染性PrP-;1: 三叉神经中枢十+ NT 十十NT NT + 脑委体eNT 十+ 十NT 十NT 硬脑膜cNT + NT NT NT NT :已经在灵长类动

43、物或小鼠(或两者体内进行了人体组织感染性生物测定，牛组织的感染性生物学测定已在牛或小鼠或两者体内进行，大部分绵羊和/或山羊组织仅用小鼠进行过生物学测定。对于绵羊和山羊两个种属，并非全部结果都具一致性。h，TSE实验模型显示视神经是一个神经性侵入的途径，并且含有较高的感染性滴度。e未见有人脑垂体或硬脑膜实验数据的报道，但尸体硬脑膜碎片和从尸体脑垂体提取的生长激素有人体传播疾病的记录，因此应分类为高风险组织。表D.2B类:低感染性组织感染性检验阳性和/或TSE的至少一种形式的PrPTSE副外周组织人类TSE牛绵羊和山羊组织vCJD 其他TSEBSE 痒病感染性PrPTSE 感染性PrP$E 感染性

44、PrPTSE 感染性PrpTSI: 外周神经系统外周神经+ + 一)+ + + + + 肠丛NT + NT ( - ) NT + NT + 淋巴网状组织脾+ + + + + + 淋巴结+ 十+ + + 扁桃腺+ + NT + + + 瞬膜NA NA NA NA 十NT 十胸腺NT + NT NT + NT 消化道食道NT NT NT NT + 障二胃h(仅反鱼动物有NA NA NA NA 一NT NT + 胃/皱胃eNT NT NT NT NT + 十二指肠NT NT NT NT NT + 空肠NT + NT NT NT + 回炀e.dNT + NT + + + + 阑尾+ NT NA NA

45、NA NA 大肠c+ + NT NT + + 生殖组织胎敛eNT (+) NT + + 其他组织肺NT + NT 肝NT + 一NT 十NT 肾NT + 肾上腺NT + NT NT 十NT 膜腺NT NT NT 十NT 14 . . YY/ T 0771 . 1- 2009/ ISO 22442- 1 :2007 表D.2B 类:低感染性组织(续袋)TSE后期达到感染滴度的CNS组织和解剖学上与CNS关联的特定组织人类TSE牛绵羊和山羊组织vCJD 其他TSEBSE 痒病感染性PrpTSE 感染性PrPTSE 感染性PrPTSE 感染性PrPTSt: fi随-(-) (+) NT + NT 骨锵肌fNT + ( - ) + (+) NT + 舌gNT NT NT NT + 血管NT 十NT + - NT NT + 鼻粘膜hNT NT NT + NT + + l哇腺NT NT NT NT + NT 角脱jNT 一+ NT NT NT NT 体液CSF + NT NT NT 血液i+ ? ? ? + ? PrP咽R仅限于牛的末端困肠肠丛.b 同真胃皱胃一样，反急动物第二回(网状组织、痛胃、和重瓣胃)被广泛食用。牛有时绵羊)的皱胃也是目内膜的一个来源.vCJD传播给小鼠仅限于直肠组织，并且PrPTSE仅在肠淋巴和神经组织粘膜、肌肉和浆脱为阴性