晚期乳腺癌一线治疗策略优化和探讨.ppt
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1、复发转移性乳腺癌 一线治疗策略优化和探讨,目录,晚期乳腺癌很难治愈,延长生存是主要治疗目标,4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1 接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2 根据预后因素,最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1 晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年,只有约5-10%的患者可生存超过5年2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.,晚期乳腺癌作为慢性病的治
2、疗目的,http:/www.who.int/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.,对患者的生活质量有严重的不利影响 造成过早死亡 对家庭、社区和整个社会产生巨大的负面、并且被低估的经济影响,晚期乳腺癌,ER和/或PR 阳性,ER和或PR阴性,HER2阳性 化疗+靶向治疗,HER2 阴性 化疗(+靶向?),疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移,伴有症状的内脏转移,对内分泌治疗无效,内分泌治疗,化疗,1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. NCCN乳腺癌指
3、南.Ver 3 2013.,疾病进展或内分泌失败后,晚期乳腺癌的治疗策略,化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段,化疗,晚期乳腺癌患者,上世纪治疗药物的发展,70-90年代 复发转移性乳腺癌 5年OS逐渐提高,随着治疗水平的进步 晚期乳腺癌的生存率已经获得提高,Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 4452.,研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心 研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高,n=834,晚期乳腺癌 一线化疗方案需关注的因素,蒽环类药物的累积剂量,心脏损害状况,紫杉类药物的使用状况,长期毒副
4、反应,疗效如何,患者依从性 长期使用,长期毒副反应,2002-2009年 蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降,从41到21;紫杉类保持在50% 新型化疗药物中,卡培他滨在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高,从3到20 长春瑞滨比例下降,从 15%到10%;吉西他滨一直保持在 2.5%的低水平,S. Verma, et al. ESMO 2010 Abst 282. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): viii98.,5EU(西班牙,意大利,德国,英国,法国),蒽环类,紫杉类,蒽环类,紫杉类,卡培他滨,晚期乳腺癌,5EU(西班牙,意大利,德国,英国,法国
5、),早期乳腺癌,蒽环紫杉类在(新)辅助治疗中广泛应用 使希罗达在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高,心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用 蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性 第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤,蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因,1. 第三届NCCN亚洲学术会议乳腺癌专题访问. 肿瘤时讯 2010; 7(7): 4. 2. 临床肿瘤学杂志 2013; 18(10): 925-934.,业内专家对蒽环类药物心脏毒性的担忧,2013年开始,NCCN指南 不再推荐蒽环类+紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌,晚期乳腺癌化疗方案推荐: XT方案( Docetaxel/ cape
6、citabin)仍是指南推荐优选方案,NCCN乳腺癌指南.Ver1 2012 & Ver 3 2013 & Ver 1 2014.,XT方案,XT方案,蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势,一项多中心,随机对照期研究,晚期乳腺癌一线化疗 n=705,EP组(n=353) 表柔比星75mg/m2 紫杉醇200mg/m2 q3w,EC组(n=352) 表柔比星75mg/m2 环磷酰胺600mg/m2 q3w,治疗直至出现中-重度心脏毒性 主要终点:PFS 次要终点:OS,ORR,毒性,Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,随机,注:可
7、以纳入既往蒽环治疗史患者,但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2,EP组 vs. EC组:PFS及OS无显著差异,Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,PFS,OS,该研究对同类研究进行了荟萃分析 蒽环+紫杉方案未显示出生存优势,Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,OS,PFS,蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率,Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330.,p=0.02,p=0.0
8、9,p=0.60,p=0.02,p=0.0006,p0.0001,3/4级不良事件发生率(%),蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考,蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题,在晚期乳腺癌中的越来越少蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势,同时显著增加3/4级不良事件发生率2013年NCCN指南已经明确提出,不在推荐蒽环+紫杉传统方案。,2010年:希腊肿瘤研究组,2013年:德国妇科肿瘤学会,2项紫杉类一线联合卡培他滨 对比紫杉类联合蒽环类的研究,AC: 环磷酰胺, 表阿霉素,晚期乳腺癌一线化疗 多西他赛联合卡培他滨vs. 联合表柔比星,希腊肿瘤研究组(Hellenic Oncolo
9、gy Research Group),XT vs. ET(n=272),前瞻性,多中心,随机对照期临床研究1,未进展或无严重毒性患者治疗6周期,缓解患者可继续治疗 主要终点:TTP; 次要终点:OS,RR,反应时间,安全性,D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.,患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史,XT vs. ET: TTP及OS均无显著差异,TTP(至肿瘤进展时间),OS(总生存期),D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.,p=0.735
10、,ET(n=136) XT(n=136),p=0.744,ET(n=136) XT(n=136),生存概率(%),生存概率(%),ET 10.6,XT11,TTP(月),OS(月),ET 37.6,XT 35.7,XT方案血液学不良事件发生率更低,不良事件发生率(%),*,*,*统计的为3-4级不良事件,其余为2-3级,p=0.001,血液学不良事件,非血液学不良事件,D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.,p=0.069,p=0.409,p=0.176,不良事件发生率(%),*,p=0.024,NS,NS,NS,NS,N
11、S,NS,NS,XT方案心脏不良事件发生率更低,D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854.,晚期乳腺癌一线化疗 紫杉醇联合卡培他滨 vs. 联合表柔比星,XP vs. EP(n=340),前瞻性,多中心,随机对照期临床研究 2,治疗6周期 主要终点:PFS; 次要终点:OS,缓解率,安全性,生活质量,Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.,德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组( AGO Breast Cancer Study Group ),患者基线基本特征20
12、%左右患者有蒽环类治疗史,XP vs. EP: PFS及OS无显著差异,PFS,OS,Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.,XP(n=168) EP(n=165),生存概率(%),生存概率(%),9.2,10.4,PFS(月),OS(月),26.1,22,XP vs. EP HR: 1.012 95 %CI (0.7851.304)*,XP(n=168) EP(n=165),XP vs. EP HR: 1.027 95 % CI 0.7401.424,*非劣效性上限:1.205,XP方案血液学不良事件发生率更低,1-4
13、级不良事件发生率(%),p0.001,p=0.011,p=0.009,p=0.014,Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.,1-4级不良事件发生率(%),p0.001,p0.001,p0.001,p=0.011,NS,NS,血液学不良事件,非血液学不良事件,XP方案未报道发生心脏不良事件,Lck H, et al. 2006 ASCO Annual Meeting, Journal of Clinical Oncology 2006; 24(18S): 517.,紫杉类+卡培他滨较其他 紫杉类为基础方案ORR更高,紫杉
14、醇 + 吉西他滨,多西他赛+ 吉西他滨,单药多西他赛,多西他赛卡培他滨,单药紫杉醇,ORR(%),紫杉醇+卡培他滨,1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; 2. Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 3. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:28122823; 4. Dorte L, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4748-4754. 5. Lck H, et al. Breast Can
15、cer Res Treat 2013; 139: 779787. 6. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 7. A. D. Seidman , et al. Annals of Oncology 2011: 22: 10941101.,卡培他滨+紫杉类方案的思考,在晚期乳腺癌一线化疗中,紫杉类+卡培他滨 疗效确切(PFS和OS与蒽环+紫杉方案相当) 较其他紫杉类为基础方案ORR更高 血液学不良事件发生率更低,心脏不良事件更少,1. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 201
16、0; 21: 4854. 2. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787.,卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案,Marwan Ghosn, et al. Anticancer Res, 2006; 26: 2451-2456.,晚期乳腺癌一线治疗 XN方案临床获益率达90%,发生率(%),中位时间(月),CR:完全缓解 PR:部分缓解 SD:疾病稳定 临床获益: CR+PR+SD6 月,卡培他滨+长春瑞滨方案的思考,晚期乳腺癌一线化疗中,卡培他滨+长春瑞滨方案:疗效确切,临床获益率高达90%, 安全性好
17、,卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选方案,小结1:晚期乳腺癌一线优选化疗方案,蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题,在晚期乳腺癌中的越来越少蒽环+紫杉联合方案在同类研究中未显示生存优势,同时显著增加3/4级不良事件发生率,2013年NCCN指南已经不再推荐蒽环+紫杉联合方案卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选方案,单克隆抗体的诞生宣告 乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代,抗HER2治疗,HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点,25一30乳腺癌患者HER2基因过度表达1 HER2受体属于人类表皮生
18、长因子受体家族,是一个跨膜受体酪氨酸激酶,可激活胞内信号通路的下游分子,参与肿瘤发生、肿瘤细胞增殖和抗凋亡,1.Wong NS, et,al. Lancet.2009,;374(9701): 1567. 2.Moasser MM. Oncogene.2007;26(46): 6577-6592.,1 = 基因拷贝数 2 = mRNA转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放,HER2基因过度表达,1,2,3,4,HER2阳性晚期乳腺癌 紫杉类+曲妥珠单抗抗HER2治疗显著延长TTP,H0648g1 Slamon 2001 紫杉醇曲妥珠单抗,M770012 Marty 20
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