常见化疗药物的使用顺序及机理.ppt

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1、常见化疗药物的使用顺序及其机理,化疗药物的类别,按药物的化学结构和来源 按作用机制,按药物的化学结构和来源,烷化剂 抗代谢药 抗生素 植物药 杂类 激素及内分泌药物,按作用机制,干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡,干扰核酸生物合成,即抗代谢药：化学结构与核酸代谢的必需物质相似，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞分裂和增殖。代表药物：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷,直接影响DNA结构与功能,结构中的活性基团与DNA分子形成交叉联结，直接破坏其结构和功能。代表药物：环磷酰胺，顺铂，丝裂霉素,干扰转录过程和阻止RNA合成,嵌入到DN

2、A双链碱基之间，与DNA结合成复合体，阻止RNA的转录 代表药物：多柔比星（阿霉素）,干扰蛋白质合成与功能,抑制细胞中重要蛋白质（如微管蛋白，拓扑酶等）的结构和功能，阻止细胞分裂和增殖代表药：长春新碱，依托泊苷，羟基喜树碱，紫杉醇,影响激素平衡,应用某些激素或其拮抗剂抑制激素依赖性肿瘤的生长代表药：强的松，他莫昔芬,周期非特异性药物,作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。 作用强而快，浓度依赖性 如：烷化剂，抗生素，铂类,周期特异性药物,主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞 作用弱而慢，时间依赖性 如：植物药，抗代谢药,联合化疗的应用基础,生长较慢的实体瘤处

3、于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物。 生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，减少肿瘤负荷，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。,联合化疗的应用基础,同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相，再用作用于相应时相的药物大量杀灭。,先阿霉素，后紫杉醇： 1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。2.紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。,先

4、长春新碱，后环磷酰胺： 1.长春新碱使细胞停滞在M期，约68h后同步进入G1期，环磷酰胺对G1期细胞杀伤作用最强。联用顺序：先用VCR， 68h后再用CTX临床应用。,先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证明，先给 长春新碱后6小时再予博莱霉素，可明显提高博来霉素疗效。,先长春新碱，后甲氨蝶呤： 1.长春新碱能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8小时最显著。故长春新碱给药后6-8小时用甲氨蝶呤可明显增效。2.长春新碱能阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度。,先长春新碱，后门冬酰胺酶： 门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率，並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小

5、时给药,先环磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶： 环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。,先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶： 甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。 序贯抑制：甲氨蝶呤 -二氢叶酸还原酶抑制剂 ，5-FU-胸腺嘧啶合成酶抑制剂,FH2 FH4+dUMP（脱氧尿苷酸）,DHFR（二氢叶酸还原酶）,dTMP（脱氧胸苷酸）,TS （胸腺嘧啶合成酶

6、）,甲氨蝶呤,5-Fu,先卡铂，后吉西他滨：卡铂后4h后用吉西他滨疗效更好 先吉西他滨，后顺铂：顺铂会影响吉西他滨的体内代谢过程，加重骨髓抑制。,先顺铂，后长春瑞滨： 长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用长春瑞滨。,先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，使细胞内活性叶酸生成增加, 从而增加5-FU的

7、抗肿瘤作用。,先异环磷酰胺，后顺铂：先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。,先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用亚叶酸钙，后用5-FU。静脉用亚叶酸钙2小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用亚叶酸钙与5-FU交替应用，效果较好。,先伊立替康，后依托泊苷：若两者同时使用则表现为拮抗效应. CPT-11可以增加细胞内拓

8、扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上要求CPT-11的使用先于VP-16。,先依托泊苷，后顺铂：VP-16的作用靶点是DNA拓扑异构酶，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物，此方案应先用VP-16，后用DDP。,先紫杉醇，后铂剂：1.当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC（药物的生物利用度）平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的

9、药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。2.顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,溶媒,吉西他滨只建议用0.9%Nacl溶液稀释，根据药物的溶解性，重新溶解后吉西他滨浓度不应该超过40mg/ml。延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性，滴注时间30min，溶媒的量的选择（100ml）。 5-FU。半衰期短，静滴时间不得少于68个小时。 培美曲塞只建议用0.9%Nacl溶液稀释至100ml，静滴超过10min。 丝裂霉素在偏酸性溶液中易致开环水解，迅速降解成无活性的物质，故应选用生理盐水作为溶媒。,溶媒,吡柔比星只能用5%葡萄糖注射液或注射

10、水，不能用0.9 %氯化钠注射液溶解,以免pH的原因影响药效或产生浑浊。 盐酸多柔吡星脂质体(楷莱)在给药前用灭菌注射器吸取所需量用250mL5 %葡萄糖注射液稀释;除5%葡萄糖注射液外的其他稀释液或任何抑菌剂都可能使其产生沉淀。 表柔比星 有研究表明表柔比星在葡萄糖溶液中降解较快，以注射用水初溶，0.9%Nacl进一步稀释为宜。,溶媒,紫杉醇脂质体（力朴素） 只能用5%葡萄糖溶解，不可用生理盐水或其他溶液溶解、稀释，以免发生脂质体聚集。 长春瑞滨溶于125ml生理盐水，短时(15-20min)静脉输入,然后输入大量氯化钠冲洗静脉。 依托泊苷在葡萄糖溶液不稳定，可形成细微沉淀，用0.9%Nac

11、l注射液稀释，浓度不能超过0.25mg/ml。给药时间30min 伊立替康滴注时间30-90min，活性代谢产物SN-38在90min的CPT-11滴注完成之后一小时内达到最高血药浓度。,溶媒,顺铂建议用氯化钠溶液稀释。低氯无氯的环境中不稳定；低氯形成顺铂二聚体，加重肾小管损伤。 奥沙利铂不能用氯化钠注射液溶解或其他含氯化合物稀释。奥沙利铂在配置液体和输注时应当避免接触铝制品,否则会产生黑色沉淀和气体,降低药效。,放疗与希美纳,放射治疗：直接或间接损伤细胞DNA 希美纳：放疗增敏剂，将射线对乏氧肿瘤细胞DNA的顺伤固定，增强乏氧细胞敏感性 联用顺序：希美纳 800mg/m2溶于生理盐水100m

12、l，30min内滴完，qod（隔日一次），每周三次给药后1h内行放疗,放疗与紫杉醇,紫杉醇：特异性作用于M期细胞，细胞周期停滞于G2/M期 放 疗：G2/M期细胞最敏感 联用顺序：先用紫杉醇48h后行放疗,放疗与5-Fu,放疗：引起DNA断裂，大部分修复，少数 严重损伤导致细胞死亡 5-Fu：周期特异性药物，干扰DNA合成， 抑制放射性损伤的修复 联用顺序：先放疗再用5-Fu,放疗与顺铂,顺铂：放疗增敏作用，增加自由基形 成，抑制损伤修复 联用顺序：先用顺铂，再放疗放疗+PF同步化疗：先用顺铂，再放疗，再用5-Fu,放疗与阿米福汀,阿米福汀 放疗防护剂 清除自由基，减少放射性损伤 在正常组织和肿瘤组织存在差异，迅速进入正常组织，而进入肿瘤组织很慢 联用顺序：阿米福汀 200300mg/m2溶于生理盐水50ml放疗开始前30min滴注，15min滴完,Thank You !,