YY T 0606.10-2008 组织工程医疗产品.第10部分 修复或再生关节软骨的植入物体内评价指南.pdf

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1、ICS 11. 04认40C 45 中华人民共和国医药行业标准YY/T 0606. 10 2008 组织工程医疗产品第10部分:修复或再生关节软骨的植入物体内评价指南Tissue en就ineeredimplantable devices 抽牛-一2008心4蝙25发布藩墨家食品药品监督管酣发布ssment of ar cartilage 2009-06-01实施中华人卖浆和国自医药行业标准组织工祭医疗产品第10部分z修复或再生关节软镑的植入物体内部份销商YY/TO喜悦.10一2008陪中路标滚出版社出版发行北京复兴门外三戴河北街16号部政编码，100号45F理接It!活，6852394668

2、517548 中草草标准出版社型隆皇岛印刷厂印拟各地新华将店辈墨镜* 开本880X1230 1/16 Il盖在啕75字数16千字2008年9月第一般2008年9另第一次印刷 书号，1550. 2-1约在3在价14.00元如苦苦印毒草差错由本社发行中心满换版权专辛苦俊权必究举报电话，(在10)68533533YY/T 0606(组织工程医疗产品分为2一第1部分z通用主要求s第3部分2通用分类s一一第4部分=皮呈麦产品的分皇也前窗第5部分s基质及文荣幸专营辈辈辈辈吉普普试s第董事分:1号较量辈革轰续在:3; 第7部分z党要董事主s第S部分z慈善事被告弱多第9部分2逐项E童般s第10部分z修复袁军将

3、主主关节奇袭辛苦的猿人物体内评价指南z一一第12部分:畏胞、缀织、善苦苦苦的加工处理童s第13部分z级自由商劝告?费生tt.本部分为YY/T侃侃的第10部分。本部分由因家食品药品撞在督管激路祭出。本部分由因家食品药品隙黯饺混网中梭所医疗器械质量监督检验中心归口。本部分胁中倒药品!t物制品锁定所、浙江大学起草。本部分类望寄忍再再人2自在3辑、欧阳2苦干事、延斐、主春仁。l1r/T0606.10-2008 I YY!T 0606.1号约081 震撼短缺工程医好产品第10部分=修蒙或再生提节软骨的植入物体内坪给指南YY!T侃侃的2挥部分规定了修复或平等主主关节软镑的按人物体内评价的滋型d.本部分命的

4、事查人物可也天然综合成生物材科具有生物相容役，1可物降解)，或其复合物梅成PJi营有细胞辛基辈辈辈.或主1:*I5lT、合成多肤、军主毅军主cDNA等生物活性因To本部分报述了兔、犬、猪、l学、绵羊等不同种辈革的动物t整理盟军在格成的试验程序，以及形态学、经织生物化学辛苦5生物力学分析等练身在测定和评价约方法。2 级范f生引用文铃下列文符巾的条款i醒过YY!T0606本部分的引用而成为本部分的条款。凡3圣tt日期的号If在文件，其费辈革3所有的修改等不包括勘误的内容或修订版均不适用于本部分，委主衍，鼓励根据善本部分达成协议的各方衍究是否iJ绞用这些文伶的最新版本。凡绎不泣日期的引用文件，炎黄麦

5、新版本送朋于本部分.GB!16886.12001 医疗费苦械生物学评价第1部分z评价与试验口必然010993-1，197)3 ，位哥哥和定义下列术语幸P;i义适用于YY!T0606的本部分.3. 1 软骨草草Cartil绿草:eregenerati幅具有与灾委在软辛苦相似的形态学、级织生物化学和生物力学特位稳步是节样软辛苦的形成。3.2 辈辈镑修复制阪总gerepalr 受斜的软骨军主主主替代物递交级Jffi!增放军R新绍Jffi!外暴露质合成的愈合过程。3.3 纤维往软骨Fib.，.，制iI咿软骨基质在r含有大量平行或交织排列的胶原纤整整束，其化学成分为1烈胶踩续臼的软辛苦叙织，无定形基段很

6、少，软骨细胞常成行分布于纤缎京之鹤。3. 4 透明关节软骨延.yalineartic貌lar但rtilage位于关专营造盖街的软骨级革罢，软背景器质的主主要辈辈分是水和策也多糖，纤维是囱芷建造就原主在内生jj立的成原踩纤虫草，软锈钢胞位于软辛苦陷窝内4 意义牵制用途4. 1 本部分的目的在于若是供各种动物体内模缀，用于修幸运草草再生关节软骨的幸运织工程医疗产品的临床前评价4.2 本部分f盖率动物摸到介绍、手术费苦点、组织处辈辈以及组织串在本必定役和定量分析等.4.3 本部分的使用者应按照GB!T16886. 1 医疗器械生物学评价标准的要要求，在做本部分所述必然内评价前，主是辛苦材料和/草草黎

7、拔的细胞击毒性和生生物相容性议事盘。1 YY/T 0606. 10-2008 4.4 动物模型结果不一定能预示人体使用结果，所以应谨慎解释在人体的可能适用性。5 动物模型5. 1 概述本章说明了在确定合适的动物模型、关节软骨缺损大小和部位等方面的考虑点见表1) 注2非纯种动物应增加样本量.种属常用品种兔日本大耳白兔、新西兰大白兔犬b猪b山羊b绵羊ba小型动物.b大型动物.-表示尚5.2 关节大小和5.2.1 人体透明在动物模型中使用含有模行纤维部分。力学载荷直5.2.2 不同种属的动物响了关节软骨的厚度和分布，表1关节软骨修复评价的动物模型疾病或损伤反应中起着重要作用。5.2.3 应选择合适的

8、动物和关节部方、设计、尺寸和配套使用器械等的充分研究般骨银关节软|关键缺损大小直径)/mm4 6 6 6 7 近端的关节面间股骨保形成关节.关节力学。这些因素影.上述环节在关节软骨的物模型。于进行对预期在人体使用的配5.2.3.1 较大的动物具有更大的关节软骨表面积和厚度，更接近人体情况，更适于关节软骨修复研究。5.2.3.2 较大的缺损通常需要某种方式的固定以保护植人物，减少植入物脱位。植入物的固定方法可能对缺损周围宿主组织和修复有不利影响。小型动物通常不需要固定，通过小型动物试验结果预测在需要固定的大型动物和人体试验的结果时，需要注意试验中植入物设计的不同之处。5.2. 4 对每种动物而言

9、，关键大小的缺损定义为动物不经干预能修复的最大尺寸直径的缺损。每种动物的关键缺损的大小通常不同，应在设计植人物大小和固定方法时仔细考虑。5.2.5 力学载荷影响关节软骨修复。在力学生物学因素中，间歇性静水压力和剪切应力在调控软骨发育、滋养以及关节退化等方面起着重要作用。力学载荷大小或作用时间对植人物、植人部位周围原有关节软骨及其下骨组织的影响随解剖位置和关节部位而变化，因此，选择用于评价植人物的缺损部位时应2 /T 0606. 10-2008 体现力学载荷对植入物性能的影响.5.2.5. 1 当分析植入部位在站立和运动中的受力状况时，应考虑每一种属动物的步态和姿态。5.2.5.2 股骨幌、滑车

10、沟和腔骨平台，以及同一关节面不同解剖部位的受力状态和强度显著不同。5.2.5.3 由于动物跑动、跳跃、关节过度伸展或屈曲而使植人物受到过度和迅速变化的应力，会导致试验结果变异性增加，应采取措施减少导致快速和/或过度关节运动的行为或其他因素.5.3 动物性别与年龄5.3. 1 由于血液循环中类固薛对软骨、骨代谢和再生的影响，应考虑试验动物的性别.不应使用虹振和哺乳期的动物.试验组群内的2盹晶曲JlJ.IIIfijl士可-5.3.2 在生长过程中，骨和关节影响，因此试验中每种动物5.3.3 更老的动除非这些情况对5.3.4 间充质干细胞数量和活性5.5.1 5.5.2 可行.5.5.3 兔模型常使

11、用的植人物评5.5.4 通常，兔关节软活性，以及缺损部位旁多5.6 犬模型一般认为犬膝关节表面为中等大小，物评价部位.5. 7 猪模型于存在这些生理过程对组织修复的验组群芮咱自动物应骨儒闭合。每种动物骨关节软骨修复能力下降.。因此，取决于宿主以及缺损内植入对的软骨部位)的方法的评估基本不兔股骨幌和滑车沟是最，这可能与更高的新陈代谢、绵羊之间。犬滑车沟和股骨幌可作为植入猪腔股关节角的解剖不同于其他许多四足动物，其活动范围减小。猪股骨幌可用作植人物评价部位。5. 8 绵羊模型5.8. 1 绵羊股骨幌通常用作植人试验部位。5.8.2 在正常活动范围内，股骨幌和胚骨平台的接触发生在腔骨平台的尾侧。腔股

12、关节活动度为72。土30(完全屈曲)到145。士50(完全伸展)。5.8. 3 在使用绵羊模型的某些研究中观察到手术后组织钙化。3 /T0606. 10-2008 丘吉山2在镶型5.9. 1 很大校度上由于向羊后辈革膝关节的尺寸、关节软辛苦厚度，以及易子获俘和主主观等特点，J在代漠了关节软锋修复研究中-5毫良好的动物模壁画山学盖章骨憾和清东沟盘查常F胡作植入试事毒者在俭，也有报道使用辈主管亨会和骸骨等我面。5.9.2 在IE常活动很圈内，般背靠在和H圣劳平命的接触发然在座盖骨平台的然售商，般是量关节在劳动范居留与缔学招议。5.9.3 与绵学相比，通常认为l学对人为字术干预耐受候好.5.9.4

13、在纳入试量是组前，每只UJ在军在通过UJ在脑炎部血被筛选。5 革是损部位6. 1 般锋事串6. 1. 1 t直人物所用的被损根据动物大小可在庭经2mm :E 15白血，深度1mm 在10m盟的范院内变化。通常，每每损不皇室走E过关节在5积的15%-20%，或辈革宽度你50%-6白Yo. 6. 1. 2 由于波特模的凸出形貌，缺损的深度从中心要tl边缘可能有不网.6.1.3 要根据股辛苦镖1:革是损的位置重考虑关节主辈辈在r包括半月板和E盖骨平台的作用.转身ru是在休息益得.6.2 骂号李沟6矗立1lJ将消卫在沟作为承受不向于激骨霖的载挂号积剪哲J力的评价部位。6.2.2 为达到tlJ吃部位，夜

14、市l运缺靠自前可能需望寄簇骨脱位。6.2.3 滑车沟关节软骨的厚皮通常较l司一动物股普普型的簿，原辈革猿人物设计成考虑这一援建素。6.2.4 囱于滑京沟的阴陷，每每损的深度可能撞在缺锁大小和在毒警车沟内的佼援苦苦或I点燃变化西.2.5)j主注意滑东沟关节表茵的头但要郭路侧君王端和运输力学裁荷费守主差异，以及这些堂堂异对修复的影响.6.3 法骨JIL台且圣辛苦平台夜一些试验命有应用。于存在E量辛苦辣、学月板和卡学韧缎带来的手术入路磨难，使其较少使翔。7 辑是损类型、翻入物理费定和关节制动7. 1 软骨缺锁和赞软骨缺援7. 1. 1 透过使用合适的器械，可以移除软营利骨组织，而不过多损伤周围级织，

15、形成软骨余层或部分感度的)或专著软骨会层和跨锋的革是领。7. 1. 2 对于软辛辛缺椒，可以使用环钻草草窘钻，但主运小心避免移除或损伤软骨下辛苦组织。应小心选择鳝锚的转速牵挂力，倒为可能产线过多热最引起周围组织的热辈革死移另外，也可使用?揭露主术移居靠软骨直至至软骨下辛辛级织，首先湾活位打孔吉普形成一致的革是损轮廓，然后郑小的骨我辈革移除教辛苦。7. 1. 3 豆豆注意软骨厚度辛苦软骨下诗板厚度均在F在变化。试验者在决定深度时应考虑这一变化，以获得畸致的软骨革是损或锋软骨缺损。7. 1. 4 j且形成婆;庭予关节牵挂嚣的革是损7. 1. 5 在一个关节表在哥哥7形成多个缺损以评价个以上的稼人物

16、.然而，应考虑多个缺领始大小草nt定量，以及对周密级织的影响试验!JlZ1骂街阴校对照和其他对照e7. 1. 6 过度的关节软锈损伤百1培加慢性淆摸炎在号风险。7. 1. 7 I每一关节软专号上过大或过多的缺损葬在致的tJ学数荷不稳定分布可能会主鼓害周恩软特级织，从一湾影响极入物伎重主评价。4 l1f/T 0606.10-2008 7.2 微骨折7.2. 1 可以利用缺损底部软骨下骨板的微骨折，达到出血。7.2.2 应使用合适的器械产生一致的骨穿透部位，尽量减少对软骨下骨板的过度损害。7.2.3 软骨下骨组织对微骨折的反应包括不同程度的吸收(骨揭穿解)。影响骨揭穿解的因素包括骨损伤程度、力学载

17、荷、滑膜液和植入材料的降解产物等因7.3 植入物固定7.3. 1 要根据缺损大小、部位、动物种属等，选择合适的植入物固定方法来防止过度运动和/或脱位。7.3.2 固定方法应能反应在站立和运动中的受力状况。7.3.3 应考虑固定对周围组织和植入物性能的短期和长期影响。7.4 关节载荷和制动7.4. 1 应考虑动物的关节解剖、关节大小、动物的步态等确定合适的制动方法。7.4.2 可以在术后使用夹板、外固定器械和石膏减少关节运动和载荷。7.4.3 在确定制动期限时，应考虑废用性萎缩和可能的负面结果对关节软骨的影响。7.4.4 在人体和动物关节软骨损伤后，连续的主动活动对再生过程有一定益处。在动物模型

18、试验中相似的治疗方式可行性低，未被广泛接受。7.4.5 应考虑石膏和夹板带来的相关术后护理问题。应有合格的兽医日常检查动物，以便发现任何大体畸形和关节制动带来的动物过度不适征象。8 试验程序8. 1 植入物制备所有动物植入试验的材料应按GB/T16886.1的要求进行生物相容性评价。植入物组分可以经灭菌处理或元菌制备，或应用己知适于植入物组分和功能的方法进行终末期灭菌处理。8.2 缺损的产生8.2. 1 应检测关节和滑膜液是否有不可接受的病理学改变。缺损的大小应一致。8.2.2 应在钻孔过程中和钻孔后冲洗缺损，以降低热量和在植入前除去存留的骨和软骨微粒。8.2.3 为降低热坏死所致的组织损伤，

19、应使用速度不超过500r/min的电动磨钻。8.2.4 钻头的设计要能减少钻孔中的可能移动。可使用穿透关节软骨层的套管以使钻孔居中，减少钻孔过程中的偏心移动。8.2.5 移除软骨直至软骨下板产生软骨缺损时不应引起出血。穿透软骨下板产生骨软骨缺损时一般将出现随深度变化的骨性表面点状出血。8.2.6 推荐在植入物植入前，用止血海绵控制严重出血。出血的程度在动物种属和试验组间会有明显差异。8.2.7 在手术操作期间，应以元菌缓冲生理盐水保持关节面润湿，防止脱水。8.3 植入物植入和固定8.3. 1 植入物应以标准的可重复操作的方式植入。8.3.2 应小心确保缺损周围关节组织不被过度损伤。植入物应在周

20、缘与缺损的垂直壁接触，在底部与骨接触(对于全厚缺损而言)。8.3.3 如果使用组织瓣(如骨膜)，应以对邻近和相对的关节软骨损伤最小的方式固定在原有软骨上E8.3.4 植入物放置的深度应使其关节面和周围关节表面充分匹配(平齐)。8.3.5 滑膜腔的缝合应尽量降低关节表面的缝线摩擦。8.4 恢复和管理8.4. 1 设计的恢复条件应减少应力和过度运动的可能性。对于山羊、绵羊，推荐使用可减少过度范围活动的恢复性围栏2d至3d, 5 YY!T 0606. 102008 8.4.2 成辈辈常益主整理动物，并i己放浪费事全省;在以确保合适量号健康幸!:主意望状态。在.4.3夜将主运事牵动物主主妇更大街矜赛季

21、费苦，应有兽医还主运动物豁然康状况a8.5 生存靠自在5.1 与你浓的敷料相比，夹板能减少关节运动和载衍，然能夜选择治疗器才闷的长费远程才应考虑E董海位萎缩和其E可能的不liJ结果对关节软锈的影响.S圄5.2:tE普汗中推荐用影像学来评价槌人物的放置.8.5.3 夜恢童艺后，大型动物应缕缕曾自夜保护性畜校?在少9d。其启动物可在裔较成章中握手中放养。在5.4针对任何大体畸形和不滋泼泼，兽医应常规裁变动物。在动物尸教8.6. 1 动物五至被握祀应的管漾办主堂和条锁德王军行主革施以人遂方式实施安乐死穆8.6.2 应放行动物尸检以确定全是可宫廷否有可能影响哥哥究然梨的任何大体熔荒草。大体评估应包括3

22、a) t骨膜液颜色和数量去，以及关节腔面外观的描述zb) 底有关节软骨的外观(处于野将在原纤维形成hc) 殉E盖骨的外观(是存存在传赘)1 d) 修复部位组织颜色彩曼史缕的结述包括表在重外观和结构)，植人物的要按合双度。毛主要辈辈拿去整整在ASTMF561必要要求草草法活淦幸运本.在.6.3E互尊辛辛苦周密的软骨称赞?要在织骂支部运人物8.6.4 也可收集与徨人去盯住寂孩将对的关节在首周fIl款1Y牵挂3笔下的骨组织费支援辛苦难化8. 6.5 EY:将取材组织放景:tE符合形态学脱钙有量费或不脱钙塑料包埋、组织l.物化学或生物力学辈革试络中最测方法巢求的溶液中.8.6.6 应获取若干标准部位的

23、消膜组织以评估徽章+;擞耿，以及微粒引起的细胞聚集等。 靠在寒秘评价9. 1 形态学9. 1. 1 建议采用级织学切片评价软骨缺损处级织济效草草修复始数量辛苦苦主痰。戴辛辛采取连续jJ泞，主蓝色方法应能评价组织性质和非在测糖黯多糖，例如Wege挝、苏木素和伊红、Safra阳n-O、甲苯胶蓝蓝、紫胶豆辈革口/或改良三色染色法。9. 1. 2 显微镜分析和评分轨1.2. 1 推荐使用辈革浪费告直在织病理学指标来分析然织学切片的不良级织反应。虱1.2.: 可以利用。如i5coll绽出约评分体系，评价猿人物性能2a) 革是损苦苦位及主主姆雷慧的要在织位质盖章草草草草纤维软骨); 也表面外1/N.以及初

24、直在有软骨的连续善恶度gc) 与原有软督和铃的整整合程度sd) 软骨下骨主蓝蓝慧的性质se) 细胞形态sf) 固定器械阅自盟主组织的性质雹章.1.2.3推荐利用形态然缝学来测量级织学叙事季，主自厚度、整合倦况、幸自费远数最和表西性质.立1.2.4应于修复去挂靠我可能量在对向发线生物化学成分和组成的变化，少于军个月购得何01然不能反应长期结果9. 1. 2. 5 短期的m织学评价可用于筛选手有优化，而长妮的结果评价成孩子形态学、级靠民主主物化学和生物力学检测。9.2 组织生物化学9.2. 1 正常的透明关节软管主要出E骂骂胶旅溯族自多糖组成黛比辈辈修复组织与原有软除级织遂自和6 YY/T 060

25、6. 102008 蛋白差事衡的生物化学定最巡以为修复约程度和性质提供有用信息。9.2.2 于在军事俊均已确立的1ft每当挺喜盘测量主原类型牵挂2蛋白多事普含量.推荐导守主主物化学分析和形态学评价幸在综合米比较量室主在59.2.3 般在在缺乏良好治形态学绪果对，生物化学靠在分娩激定不能保说评价的正确位a9.3 !E物力学测试9.3. 1 :tE体内，关节软督作为给构性材料，其功能离lf;依赖其力学性能ot仨物化学分析本身不足以确定关节软镑的力学性能。院审官对二近然关节软骨团相与液相复合性能的表低监在现已有报道。.3.2 建议经修复或再主主形成的软骨组织的力学俊能用聚集摸量(HA)、动态捕。度(

26、1Hz)、泊松比幸在渗透位(k)来表经费9.3.3 ，可按MowE牙述，泼行费圣领位lf绪皇露交织主毒草毒室主音载主草草案妻毒感1Hz)来吉普定组织始意葬送位(k) ，聚集模量(HA)和远远态自gl重(lHz).将部彩的关节软管放置在内经主奇数f奇怪If您不透浓普普毛主苍天盟主巾。通过可透液加载板对生目织JJP袋，当施加阶跃然在营时，保持载荷不变，普普辈辈王军军主变量，得到成交撞在对闵的变化，直到达到新的平衡变形量不再增加)麟变，由此可获得软伶级织的聚集模量(HA)，渗透位Ck)和消松比吟。当所施加盖章荷以1Hz频东作用期性变化幅古草不变)肘，测量变形盖章随时间的变化，王道德功态限度。我3.毒

27、也可题有孔益;英派领辈革变压痕试验来曹雪:聚集模量(HA)、渗适量饺(k)幸在?自松比(v)移躺交lf痰事建议时，将试验鼠线与费整体辈革辛苦应天然软锋派缀费婆婆E辛辛定治理论模雪夜草草室主板比较，级靠我二革辈辈史专号幸亏f豆须靠遭受幽线应与理论筷辈革汹线梧似39.3.5 天然关节软骨处各向异性的，且具有分f运转性。建议记录和农在E经修复或再生形成的教倚重组织的辛辛向界性、分层特性和非均一性9.3.6 推荐将测定的簇簇楼去最(HA)、动必刚结roHz)、泊松比)和渗激性(k)的测定值均已发奇怪的人体章程动物不同音H茸的关节软辛辛始数值进行比较m10 分析统计分析。对理事评分标本的每一分当慧和总分

28、应计算平均告辈辈到标准差。可用Fisherexact忧st、chi-square test且Kruskal叩Wallistest分听不问级评分的差异，CON-2.UOUOH灿灿l1(/T 0606. 10-2008 献IJ ASTM F561-05 植入医疗器械和相关组织、体液的取材和分析规范.2J ODriscoll，丘，R. Salter, and F. Keeley. 1985. A Method for Quantitative Analysis 01 Ratios 01 Types 1 and II Collagen in Small Samples 01 Articular Car

29、tilage. Analytical Biochemistry 145: 277-285. 3J Mow , V. C.; Kuei , S. C. ; Lai, W. M.; and Armstrong, C. G. 1980. Biphasic creep and stress relaxation of articular cartilage in compression? Theory and experiments. J Biomech Eng , 文考参102(1): 73-84. 4J Mak AF, Lai WM, Mow VC. 1987. Biphasic indentation of articular cartilage. 1 Theoreti cal analysis J Biomech. 20: 703-14 5J Mow VC, Gibbs MC, Lai WM, Zhu WB, Athanasiou KA. 1989. Biphasic indentation 01 articular cartilage 11. A numerical algorithm and experimental study. J Biomech. 22: 853-61 僵扭必究书号，155066 2-19003 定价.歹E14.00 降版缸专有0606.10-2008