GB T 16886.7-2001 医疗器械生物学评价 第7部分;环氧乙烷灭菌残留量.pdf
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1、 GB/T 16886.7 2001 前当口GB/T 16886的本部分等同采用国际标准ISO10993-7,1995峰的保留时间口最低要求A4 时间., 回 对这些程序,建议满足下列参数的最低要求(见图Al和图A2), z 槽剂峰禧荆犀空气蜡iIT植割嚣反应注射器llyA4.1 /, r, 两个物质的气相色谱谱困图Al11 Z GB/T 186. 7十2001峰苗-飞、,/1L.-一峰尾幢顶、唁鸣。.。喝一走纸万向圄A2渐近气相色谱峰对于峰面积或峰高测定,按下式汁算分辨率R,应大于或等于1.2 , 且=2(t2-ti一 (研+ W1) 还可以用下式计算容量因子k,应大于或等于I.5 , k=
2、-l t. 按下式计算拖尾系数,应大于或等于1.5, T= Wo阴= 丁7测定低浓度EO和ECH时,信噪比应至少为10, l(必要时,可将GC的衰减档设置至1X1来测定信噪比为了更精确地计算分辨率和拖尾系数,记录纸速度宜至少设置为10cm/min,峰高应至少为满幅度的75%。A4.2 标准曲线的相对误差(RSD)不宜超过GB/T16886的本部分规定的EO和ECH范固的5%(AAMI, 1988 ,AAMI, 1989) , RSD = ( I X 100 年J-S X LXY哼叮=主n 式中:11-一峰的总数量;y一一色谱峰面积或峰高gr一一标准液浓度;5 标准曲线的最小二乘方回归线的斜率s
3、 均值3 标准偏差;2一一方差。每个用于分析EO和ECH的标准曲线,在所期望的线性动态范围内至少制备三份标准液来重复分析,以计算这些参数。A5 色谱基线另外,建议色谱运行时的基线漂移在最初基线的5%范围内。A6 资料在改变分析程序时.建议查看以下信息资料,GC制造厂的使用手册和各种气相色谱的书籍。113 GB!T 16创6.7-2001附录B(标准的附录气相色晴测定EO和ECHB1 色谱分析步骤B1.1 环氧乙烧残留量的测量方法许多方法适用于环氧乙烧浸提液的定量分析。关于极限浸提后用气相色谱测定EO的论述也很多。附录F中给出了几种已发表的方法和有关的评论文章。也许还有许多没有发表的测定EO残留
4、量的方法,加之医疗器械种类繁多,已发表的方法不一定适用于所有器械。因此,任何方法,只要证明分析可靠.并对照GB!T16886的本部分中已经确认的仲裁方法进行了评价,都可以使用。分析可靠是指当对一规定EO量的器橄(用于分析4.3所示的残留限量)进行测定时所选择的分析方法具有足够的精度、选择性、线性和灵敏度,且适合于所要分析的器械。本附录所描述的方法,建议作为评价其他方法的仲裁方法。这些方法在本附录中有详细的说明,以便分析者选择最合适的一种。为了更详细地论述每一种方法,最好参考它们的原始资料。分析人员最好确定用来校准所用色谱过程的标准的稳定性,以保证不使用过期的标准。B1.2 EO标准液的制备B1
5、. 2. 1 总则以下略述了气相毡谱标准物质的制备过程。注11可以购买按GMP控制生产,质量稳定的标准物质。制备标准物质可用体积法(通过稀释已知体积的EO气体)或称重法(稀释己知质量的EO液体)。在这两种情况下,都需绘制一峰高或峰面积对EO浓度的标准曲线。按图B1所示将EO标准气体钢瓶与血清瓶(大约30mL)连接。把一皮下注射针(排气针)插入塞于,使针尖位于血清瓶的瓶口处,把一定长度的聚氯乙烯管子连在排气针2上,把管子的末端浸人烧杯内的水中。危险为了保护试验人员,这一步骤在通风橱中进行(见4.1.1)。把另一根接于EO钢瓶调节器的管子与一皮下注射针连接,将该针(即进气针1)插人管瓶塞子,把针尖
6、插入瓶底。使环氧乙烧以每秒钟冒一个气泡的速度流经该系统。通气约15mih,从管瓶上拨出进气针,当最后一个气泡从烧杯中的排气管中冒出后去掉管瓶上的排气针,使管瓶中的压力与大气压力平衡。用理想气体走律可得出:在10I.325 kPa和20C下,管瓶中的EO浓度约为1.83g/ fL. 根据理想气体定律,用下式可以计算任何给出温度t(C)和压力户(以Pa为单位的环氧乙烧的浓度以微克/毫升为单位。F回Z5.295Xlo-sztEI4 式中,5.295 X 10- EO气体转换常数R,(g K)/(Pa L)。1) 101. 325 kPa760 mmHg.或1mmHg 133.322 Pa. 114
7、GB/T 16886.7-2001 靠到空制罔1 有粟四.l.烯(PTFE)EO气姐- .-隔鹏的矗 EO排气针2EO进气时1图B1EO标准制备装置B1.2.2 顶端空间法用EO标准稀释rr - 。 青水蜿抨在公称容量为15mL的管瓶内对B1.2. 1的标准进行稀释,管瓶的容积事先测定,精确到0.01mL (样本分析中使用相同规格的管瓶),并先用x水氮气清洗1mina用一气密性注射器从第一个管瓶中抽出约10LEO气体。从管瓶上取下注射器,针尖向上,推芯杆至所需体m10L。将用氯洗过的管瓶置于注射器上方,瓶口向下,注射器针尖向上,向瓶内注入10L的EO,随后立即从管瓶上移开注射器。该瓶内在20C
8、和101.325 kPa条件下即含有18.3月的EO,如果是其他环镜条件,按B1.2. 1条调整EO浓度。从第二标准瓶中取100L气体注人色谱柱,重复两次,使仪器有响应。从第一瓶中抽取更大量的纯EO气体,稀释制备更高浓度的标准。由于这些管眼中所舍的是随意可得的EO气体,所以不必像样本那样需要被加热.B1.2.3 溶剂法用EO标准稀释注12 用一事先冷却的注射器转移掖体EO.需注意确保不使注射针碰到溶剂。13 经验证明,制备精备掖时厨造成的测量误盏是一常数,与所制备的体积元关。如果制备大量试验所需的贮备液多.其百分比误差将会减少。14 该步骤也用于制备EO标准水禧穰.接B1.2. 1所述,将EO
9、标准气瓶和上述容量管瓶(事先用所述方法净化)连接,容量瓶放于于冰/异丙醇浴或其他相似物中,使EO气体冷凝成为液体。从气体钢瓶向管瓶中输送EO,只需一根聚氯乙烯管与一插入管瓶的皮下注射针连接。因为EO是以液体形式收集的,没离必要用第二个皮下注射针给管瓶排气。向管瓶中注入适量的液体EO,关闭气瓶上的阀门,拔下连接于聚氯乙稀管上的皮下注射针,从冰浴中取出管瓶。将一密封的装有60mL溶剂的100mL容量瓶(有-PTFE哥哥封的阀门)称重,精确到0.1mgo向容量瓶内加入5滴液体环氧乙锐,再次称重。加溶剂至烧瓶100mL j(lJ线,倒置并定期摇晃飞用能整除的体积的溶剂稀释,制备稀静液。比如,向100m
10、L溶剂中精确加100mg的EO,其结果浓度为1mg/mL , 1 mL该溶液稀稀至10mL.得到100月/mL的EO标准液。同法配制较高或较低浓度2)如果容量瓶需要暂时贮存.要将其倒置,因已发现容量瓶倒置时标准搭掖更稳定.115 GB!T 16886. 7-2001 的标准液,制备出的标准液的最大浓度应超过被测试样中EO的预期数值。在1L5L中选取各标准洛液的整数徽开数,对每种洛液重复进样两次,得到峰面积或峰高的响应曲线。经验表明,在进行气相色谱分析时,进样时的进样精度随注射体积的增加而提高。由于注射器抽吸体积的增加,注射器刻度的不精确性所引起的恒定误差占抽吸体积的比例相对减小。为了进样精确,
11、不要选择抽吸体棋不足注射器容量的10%的注射器B1.3 ECH标准液的制备时装有60mL水的100mL容量瓶称重,精确到0.1mg.向容量瓶中滴加ECHC约100mg),再称重,计算两次称重之差回然后加水稀释至满容量并摇匀。不用时将标准贮备液贮存于冰箱见附录E)。14d后以合适的方法处理掉。放置ECH标准液至室温。制备至少三个浓度的工作标准液。在作为标准曲线应用之前,检验这些浓度的GC响应的线性。标准液的最大浓度应超过被测试样的ECH期望值。在1L5L中选取各标准溶液的整数微升数4对每种溶液重复进样两次,得到峰面积或峰高的响应曲线。B2 方法的准确性B2.1 EO法在13个实验室内,用本附录B
12、中所述的几种测定环氧乙烧的方法对一系列含量从40X 10-到350XI0-的样品进行实验室|可比对评价(Marlowe等人,1986),测得各种方法的总变异系数见表B1.表BI实验室内和实验室间变异的比对EO法实验室内.%实验室间?%顶端空间法3. 7 21. 3 丙嗣法4. 1 16. 3 DMF法2. 9 8. 3 水槽液法2.7 17 还有人CKikuuchiet .1. , 1988)针对B5.6中描述的EO法进行过实验室间的比对评价。在两个实验室内,对一系列从3.6X 1026X 10-不同含量的样品进行试验,得出比对结果。由此得到了线性回归数据。求出的回归方程是:y=0.04+0.
13、 904x,其置信系数r=O. 974P与丙澳醇CPBH的峰高比,绘制EBH/PBH峰高比例对应EO量(以降为单位)的校准线囚B5. 6. 2 分析步骤用本方法时,按B5.6. 1制备标准液。在干冰f异丙醇浴或其他相似物中冷却PO标准液(0.25g!mL)和一螺盖瓶,移取1mL的PO标准液至瓶中。称取10mg-30 mg样品,精确至O.1 mg.放入瓶内。用注射针通过一塞子向瓶中注入两滴(约O.015 g)氢澳酸,室温放置1h.再在50C水浴中加热4)用U型或V型康的瓶子,往往会使中和不完全,影响色谱分析E119 GB/T 16886.7-2001 8 h,加热过程中轻轻摇晃管瓶,随后在烘箱中
14、50C下再加热16h,冷却至室温。向瓶中加入0.02g碳酸氢俐,纵向晃瓶30mn,放置10mm后,再水平晃瓶30min。放置10min , 以3000r/min离心5rnin。用微孔滤膜川过滤提合液.取各滤出液1L重复进样两次,得到二澳乙董事(EBH)与丙漠醇CPBH)的峰高比。计算样品的平均值,根据校准线测定样品帘的EO量.B5. 7 用水对ECH极限漫提取约1g50 g部分样品(或完整样晶),精确称重,放入一体职适当的有盖的玻璃器皿内,使玻璃器皿的顶端空间尽量减小。以1 2到1 lO样品质量(以且为单位)比水的体积(以mL为单位门之间的一个比例加水并加盖,室温放置24h,用一机械振动器强烈
15、振动容器和内容物lOminoS)从1L-5L中选取一整微升数的水榕液重复进样两次,根据先前得出的标准响应曲线,从色谱峰高或峰面积汁算样品中ECH浓度。B6气相色谱仪B6.1 总则从B5.2至B5.7中选择最合适的方法,采用表B2中列出的相应的色谱条件。注23,可能需要对条件进行优化。B6.2 模拟产品使用的漫提测定EO,用l号条件,柱温约60C75C,测定ECH用I号条件,柱温约150C至170CC见表B2) ,或用I号条件,取l用5附中的整微升数的水浸提液进样。B6.3用热极限浸提的程序用I号条件,柱温为125C,注入100L顶端空间气体。 B6.4 用乙醇浸提后分析乙醇浸提液顶端空间气体采
16、用N号条件。B6.5 用乙醇极限浸提后制备澳氢衍生物Cbromohydrin derivative),然后用备有ECD的气相色谱仪分析采用回号条件。5)这些温度相时间是仲裁评价中所用的(AAMI.1989).其他温度与时间也可以使用。若需要,可在整个漫提时间内进行搅拌,对有些材料可能不需要搅拌。120 推荐的气相谱条件我B2的楠、叫叫m阳m叫MOS最件tt 貌气温度进样体职一一一一攫提精lt1J编号尺寸流速L 材料ts体种樊校进样黯检测锵t是度(m)X内径(mm)皿L/min一一一回一3 % Carbowax 20M on 氧气60-75(EO) 2X2 珑璃ChromOiSurb 101 或
17、氯气20-40 200-210 220-250 1.0.-., 5.0 水150-170(ECH) 且0至100自5% Lgepal CO而9900n氯气2X2 玻璃Chromosorb T1) 20-40 140-160 240州,280水E 200-250 1.0-5.0 或氮气(40至60黯20问Tricyanoethoxy不镜钢prop且neon Chromsorb 氯气60 顶空气体E 3X3.2 20 100 200 1 000 暂A曹DMCS!J或氯气艰浸体接上方)(100至120罔)25% FI.哇。18N8on 顶空气体破璃Chromosorb W A W1) 氯气10 50
18、 120 N ZX3 120 100-1 000 (乙型事浸提粮t.方)(80至100阔Chromosorb 102 11 氧气220-250 ! V 2X2 2遣瑰20-柏60-170 200-210 1.0-5.0 苑露或DMF(80至1I!)或氯气10到Carbowax20M un 回2X3 玻璃Chromosorb W A Wl 氯气60 120 250 250 1.0 乙鄙(80至100阔幻一一,1 )这些是商标名。给出法些信息是为了方便*标准的使用者.并不代程150对这些产品的认可.只要喜能得出相同的结果.也可使用其他同等产品., 2)夜使用前须将拴在19OC下放宽7d。HNH G
19、B/16886.7-2001 附录C(提示的附录)影响产晶残留量的因素C1 灭菌过程参踉GB 18279或EN550中规定了灭菌过程参数,但要正确分析在EO作用后的器械的残留量,有必要确认这些影响残留量的参数。可以通过分析有代表性的最坏情况,经EO动力学研究来掌握一族相似的产品。所谓一族相似的产品,是指在尺寸及用途、材料组成、包装、EO作用、含水量以及暴露于周圄环境等情况相似的产品,可不必分析生产线上的每一个项目。以下参数影响残留量含量,可用于分析一个或多叶子有代表性的最坏情况。C1.1 材料的组成各种材料的吸收、保持和释放EO的能力有显著差异。当EO有可能向ECH转化时,两个白不同材料制成的
20、相似器械,其残留量分布可能会有很大的不同。例如,材料如能释放氯离子,便会对形成的ECH的浓度有很大的影响曰同样,对于由两种不同的材料组成的一个器械,为使分析精确,须从两种材料上取有代表性样本进行分析囚在考虑模拟产品正常使用时,器械的组成和体积尤为重要。C1.2 包装各种包装材料对EO气体和其他残留物的透过或扩散的能力有显著差异,也可能会影响ECH残留量。包装的密度以及运输容器的密度也会有影响。Cl.3 环氧乙饶的灭菌循环EO作用于器械的条件将影响残留量的大小。这些条件包括气体浓度、作用时间、温度、循环类型(也就是纯EO或EO混合物湿度(包括水源质量抽真空与换气次数,以及在灭菌器内产品的装载密度
21、或排列方式。Cl.4 通风器械中的EO残留量还与通风温度、装载密度和排列、气流、堆码、被通风产品的表面积、通风时间有关。有些材料的通风温度每增加lOC,通风速度可提高约1倍(通风时间减少一半)。注24 温度、温度、空气流动等因素,可能会影响ECH的形成咱这取决于从灭菌器里取出产品后其中的EO吉量情况-25 当样品贮存在与仓库条件不同的实验室里时,分析人员应注意到通风速度踵季节的变化。在某些情况下,产品在分析前须存放于产品实际通风存放时的最低温度条件下,最好根据经验来确定。Cl.5 样品校正产品完成灭菌过程后,应马上从灭菌批中抽样进行日常分析。应特别注意,当产品样品或其浸提液被运到远离灭菌地点的
22、分析地点时,要考虑到样品残留量与批产品残留量之阿会不会有误差,并用实验来建立这些条件之间的关系。C2 控制变量残留量扩散动力学(如,EO从某些器械的包装中向外扩散的速度)具有充分的实验依据,使得将材料、生产工艺和使用相近的器械分为一组成为可能,以便进行质量保证试验。这样的工作所用的分类系统,需对以上曾讨论过的诸多变量进行控制,否则,所得的残留量的数据仅适用于供试样晶。122 GB!T 16886.7-2001 附豪D(提示的附录测定EOl!靠窗量的漫提备件4.4中论述了测定EO残留量是否符合GB!T16886的本部分的浸提条件,表Dl中是为实验室操作所推荐的浸提条件,在4.4. 6中给出了模拟
23、使用漫提和极限漫提的定义。测定EO选相应浸提方法的指导原则是,要能对释放给患者的EO进行评价,看是否符合GB!T 16886的本部分要求。在任何情况下,尽量模拟使用浸提。对于长期接触类的器械,注意器械还要符合短期接触类器械的残留量要求s持久接触类器械还要求符合长期类和短期类器械的残留量要求,不管使用何种浸提条件,若用极限浸提法对产品测试后表明残留量在规定的范围之内,那么就没有必要再用模拟使用浸提法对器械进行测试。持久接触时间24h至30dl (Conine等人.1992)的系统作用,该方法做了修改。这需要对设定限量过程中的所有有关数据进行评价。这也是从这样一个概念出发,即急性数据应是短期限量的
24、基础。亚慢性和生殖作用数据应是长期接123 G B /T 16886. 7-2001 触限量的基础c而慢性和致癌性数据应是持久接触限量的基础。如果急性数据不能提供除半数致死量以外的有用的剂量-反应关系信息,可以用亚慢性/生殖毒性数据来证实从急性数据中得出的残留限量是否合适。为确定全身限量,采用了表El中示出了安全系数,它随接触时间而变。安全系数的考虑包括:用动物数据推测人体,获取限量所用研究的质量,这些限量用于体重轻的人以及若干个器械在一个人身上的同时使用等。对于这些系数中的任何个都不规定具体值。注26,这些嘉数是在ISO10993-7制定的时候确定的,ISO/TC194认为下次修定时随着数据
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