CNAS-GL29-2010 标准物质 标准样品定值的一般原则和统计方法.pdf

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1、2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 CNAS-GL29 标准物质/ 标准样品定值的 一般原则和统计方法 Reference materials - General and statistical principles for certification （ISO Guide35:2006） 中国合格 评定国 家认可委 员会 CNAS-GL29：2010 第 2 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 目 次 前 言 4 引 言（ISO） 5 1 范围 6 2 规范性 引用 文件 6 3 术语和

2、 定义 . 7 4 符号 8 5 定值项 目设 计 . 9 5.1 总则 . 9 5.2 项目定 义 9 5.3 运输 . 10 5.4 原材料 收集 10 5.5 可行性 研究 10 5.6 要求的 使用 寿命 和有 效期 11 5.7 样品制 备 11 5.7.1 概述 11 5.7.2 人工合 成材 料 . 11 5.7.3 混合 11 5.7.4 加料 12 5.7.5 均匀化 与分 装 . 12 5.8 均匀性 研究 12 5.9 稳定性 研究 13 5.10 测量方 法选 择 14 5.11 证书 . 15 5.12 项目设 计小 结 15 6 测量不 确定 度评 估 15 6.1

3、 CRM/RM 特 性值 不确定 度 评估 基础 . 15 6.2 批测定 的基 本模 式 . 16 6.3 不确定 度来 源 18 6.4 分布函 数问 题 18 6.5 比率的 运用 18 6.6 包含因 子选 择 19 6.7 重新定 值 19 7 均匀性 研究 . 19 7.1 概述 . 19 7.2 材料 . 20 7.3 均匀性 的概 念 20 7.4 实际应 用 21 7.5 测量 . 21 7.6 统计上 有效 的抽 样方 案和趋 势分 析 . 21 7.7 均匀性 研究 评估 . 22 7.8 瓶间均 匀性 研究 . 22 7.9 测量方 法重 复性 欠佳 的情况 24 7.

4、10 瓶内均 匀性 24 8 稳定性 研究 . 25 8.1 稳定性 类型 25 8.2 实验设 计 26 8.3 结果评 估 27 8.3.1 趋势分 析 27 CNAS-GL29：2010 第 3 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 8.3.2 无趋势 时不 确定 度 的评估 . 29 8.4 稳定性 监测 31 8.4.1 实验 31 8.4.2 不确定 度评 估 . 32 8.5 确定与 长期 稳定 性相 关的有 效期 . 33 9 特性值 测定 . 33 9.1 总则 . 33 9.2 建立和 证明 溯源 性 . 33 9

5、.3 实用方 法 36 9.4 测量方 案设 计 36 9.4.1 一个实 验室 用一 种 或多种 （标 准） 方法 测量 36 9.4.2 多 个 实验 室协 作研究 37 9.5 有关特 性的 一些 问题 . 40 9.5.1 物理特 性 RM 40 9.5.2 化学特 性 RM 41 9.5.3 约定特 性的 测定 43 10 数据及 不确 定度 评估 43 10.1 模型 . 43 10.2 数据格式 . 44 10.3 分布 . 45 10.4 数据审 核 . 46 10.5 数据评 估 . 46 10.5.1 方式 A ： 单个 实验 室单一 方法 46 10.5.2 方式 C：方

6、 法和/ 或 实验室 网络 . 46 10.5.3 方式 B：单 个实 验室 的 多种 方法 47 10.5.4 方式 D ： 方法 定义 的参数 . 47 10.5.5 异常数 据的 处理 . 47 10.6 不确定 度评 估 48 10.6.1 方式 A：单 个实 验室 的 单一 方法 48 10.6.2 方式 C：方 法和/ 或 实验室 网络 . 48 10.6.3 方式 B：单 个实 验室 的 多种 方法 48 10.6.4 方式 D ： 方法 定义 的参数 . 48 10.7 基于不 确定 度的 评估 . 48 10.7.1 基础 48 10.7.2 2 拟合 . 49 10.8 一

7、些特 定问 题 50 10.8.1 应用方 差分 析法 进 行数据 评估 50 10.8.2 应用协 作研 究进 行 均匀性 确认 50 10.8.3 特性值 的合 成标 准 不确定 度 . 51 11 证书 51 附录 A（资 料性 附录 ）统 计方法 53 附录 B（资 料性 附录 ）实例 58 参考文 献 67 CNAS-GL29：2010 第 4 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 前 言 本文件等同采用ISO Guide35:2006 Reference materials General and statistical

8、principles for certification （GB/T 15000.3-2008） 。作为CNAS对标 准物质/标准样品生产者能力认可的指南， 取代CNAS-CL04:2007 标准物质/标准样品 生产者能力认可准则第二部分“标准物质/标准样品的定值通用原则和统计原 理” 。 本次修订仅为文件性质调整， 其实质内容较之2007版未发生实质性变化。 虽然本 文件调整为指南性文件， 而不再作为对RMP认可的要求， 但CNAS鼓励各RMP按照本文件 中所述原理和方法，对RM进行定值，以确保RM质量。 CNAS-GL29：2010 第 5 页 共 69 页 2010 年 12 月 30

9、日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 引 言 （ISO ） 标准物质/标准 样品 （RM ）的生 产、测 定和 定 值是改善 和维持 世界 范 围测量一致 性体系的关键活动。 正如ISO指南32和33中所指出的， 有证标准物质/标准样品 （CRM） 主要用于校准、 质量控制和方法验证目的， 也用于给其它材料赋值， 这些材料反过来 又可成为CRM； 而且，CRM还用于建立或维持诸如辛烷值、 硬度和pH等约定标尺的溯源 性；此外还有很重要的一点，所选的纯物质可用于维持国际温度标尺。 现有3 个ISO 指南帮助CRM 生产者建立一个生产和测 定RM 以及确保生产的CRM 质量 符合最终使

10、用者要求的设施。ISO指南34 （CNAS-CL04） 概述了CRM生产者证明其能力 应满足的要求， 该部分也为如何符合这些要求提供了帮助。 本指南从最通用的角度提 供了对候选CRM进行均匀性检验、 稳定性检验和测定的模型。ISO指南31 （CNAS-CL30） 描述了CRM证书的格式和内容。 本指南在某些方面可看作是测量不确定度表述指南 （GUM）在CRM生产这一特殊领 域内的应 用。只 要可能 ，本指南 参考GUM ，因 为后者详 细阐述 了如何 评估测量 值的测 量不确定度。 本指南在某种意义上是对GUM的补充， 即提供了有关CRM特性值不确定度 中包含由 （剩余） 批不 均匀性、 不稳

11、定性引起的不确定度和对这些不确定度贡献测定 的附加指南。 尽管制定本指南是为更好地生产和测定RM提供支持， 但如果在使用本指南时， 不 仔细考虑 本指南 中的某 些特定部 分是否 适用于 特定的CRM ，那么 ，仍 有可能使 其特性 值 （和不确定度） 建立 在一个错误或有问题的基础之上。 文件的使用者应注意该文件 不能替 代“批 判性 思考 、理性 诚实和 专业 技能 ”（GUM:1993,3.4.8 ）。CRM“ 产品” 的质量对这些方面的依赖不亚于采用适当的程序和方法。 在一个典型的定值项目中， 为了正确地进行定值和解释实验数据， 既要具备材料 及其特性以及均匀性检验、 稳定性检验和材料

12、测定中所用测量方法的全面知识， 也要 具备统计方法方面的全面知识。这些必需的技能组合使得RM生产和定值变得非常复 杂，其中最大的挑战是将这些技能组合起来使项目计划平稳实施。 本指南的大部分内容可用于RM生产。 诸如特性值的溯源性、 测量不确定度全面评 估的必要性等要求特别适用于那些作为校准器、 或核查方法性能的工具、 或给另一个 材料赋值的绝大部分RM。 药典标准和药物由药典权威机构按照本指南的一般原则建立和发布， 现已有这类 RM生产的专门指南。 但应注意， 药典权威机构采用不同的方式通过分析证书和有效日 期向用户提供信息， 并且不说明赋值的不确定度， 因为在有关这些RM用法的摘要中不 允许

13、对其进行规定。CNAS-GL29：2010 第 6 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 标准物质/标准样品定值的一般原则和统计方法 1 范围 本指南给 出的统 计原 理 旨在帮助 理解和 制定 为 标准物质/标准 样品特 性赋值的有 效方法， 包括评估有关不确定度和建立计量溯源性的方法。 按照本指南描述的所有步 骤生产的标准物质/标准样品 （RM） 通常附有 证书、 并被称为有证标准物质/标准样品 （CRM）。本指南将有 助于充分发挥CRM的潜力， 以确保按国家或国际标度使测量结果 具有可比性、准确性和一致性。 为了能在时空上可比，

14、 测量需要溯源到适当和规定的测量标准。 在化学、 生物学 和物理学尤其是涉及材料和/或样品的学科中， CRM在建立测量结果溯源性方面具有重 要作用。 实验室 应用CRM作为易 于获得 的测量 标准建立 其测量 结果与 国际标准 的溯源 性。在CRM 生产过 程中 ，其特性 值可以 溯源到SI单位或 其它国 际协议 单位。本 指南阐 明如何制定出能很好地确定特性值的方法， 使其可溯源到适当和规定的测量标准。 本 指南适用于从混合气体到生物样品一个很广泛的材料 （基质） 范围， 也适用于从化学 成分到物理和免疫检验特性一个非常宽的特性范围。 本指南所描述的方法不一定适用于RM生产和特性值 （包括有

15、关不确定度） 确定的 各个方面。 可以认为本指南所给出的方法是大部分RM生产和赋值的主要方法， 对一些 特殊情况可能需要进行适当的修正。 本指南通过举例说明了其所规定的统计方法的概 要， 并假定数据为正态分布。 当数据确定为非正态分布时， 最好采用其它统计方法以 获得有效的特性值及相应的不确定度。本指南概述了生产CRM方案的设计。 2 规范性 引用文件 下列文件中的条款通过本指南的引用而成为本指南的条款。 凡是注日期的引用文 件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本指南，然而， 鼓励根据本指南达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。 凡是不注日期 的引用文件，其最

16、新版本适用于本标准。 GB/T 3358.11993 统计学术语 第一部分 一般统计术语 ISO指南30 与标准物质/标准样品有关的术语和定义 GB/T 15000.42003 标准物 质/标准 样品 工作 导则 （4） 标准 物质/ 标准样 品证 书和标签的内容 GB/T 6379.12004 测量方法与结果的准确度 （正确度与精密度） 第1部分： 总 则与定义 GB/T 6379.22004 测量方法与结果的准确度 （正确度与精密度） 第2部分： 确 定标准测量方法重复性与再现性的基本方法 ISO 5725-32003 测量方法和测量结果的准确度 （正确度与精密度） 第3部分：CNAS-G

17、L29：2010 第 7 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 标准测试方法精密度的中间度量 GB/T 6379.42006 测量方法与结果的准确度 （正确度与精密度） 第4部分： 确 定标准测量方法正确度的基本方法 ISO 5725-52002 测 量方法 和结果 的准 确度 （正确 性和精 密度 ）第5部分 ：标 准测量方法的精确度测定的替代方法 ISO 5725-62002 测 量方法 和结果 的准 确度 （正确 度与精密 度 ）第6部分 ：准 确度值的实际应用 测量不确定度表述指南，BIPM, IEC, IFCC, ISO,

18、IUPAC, IUPAP, OIML, 1993 1） 3 术语和 定义 计量学 中基 础和 通用 术 语的国 际词 汇，BIPM, IEC, IFCC, ISO, IUPAC, IUPAP, OIML, 1993 注：此后将“测量不确定度表述指南”用“GUM”表示，而将“计量学中基础和 通用术语的国际词汇”用“VIM”表示。 GB/T 3358.11993、ISO指南30 和VIM中确 定 的术语 和定 义以及 下面 将要给 出的 术语和定义适用于本指南。所用的符号将在第4章给出。 3.1 标准 物质/标准 样品 （RM ） reference material 一种或多种规定特性足够均匀和

19、稳定的材料， 已被确定其符合测量过程的预期用 途的。 注 1：RM是一个通用术语。 注 2：特性可以是定量或定性的（例如：物质或物种的属性）。 注 3：用途可包括测量系统校准、测量程序评估、给其它材料赋值和质量控制。 注 4：在给定测量中一种RM只能有一种用途。 3.2 有证 标 准物质/标 准样品 （CRM ） certified reference material 采用计量 学上有 效程 序 测定了一 个或多 个规 定 特性值的 标准物 质/标 准样品，并 附有证书提供规定特性值及其不确定度和计量溯源性的陈述。 注 1：值的概念包括定性特征如属性或顺序，这种特征的不确定度可用概率来表 示

20、。 注 2：标准物质/标准样品生产和定值所采用的计量学上有效程序已在GB/T 15000.7和本指南等中给出。 注 3：GB/T 15000.4给出证书内容的指南。 3.3 （ 标准物质/ 标准样品的）特性值 property value （ of a reference material ） 赋予（有证）标准物质/标准样品的物理、化学或生物特性量的值。 3.4 （ 标准物质/ 标准样品的）测定 characterization （ of a reference material ） 确定标准物质/标准样品特性值的过程，是定值过程的一部分。 注 1：测定过程提供被定量特性的值。 1 ）该版本在

21、 1995 年进行过修 正和重印。 CNAS-GL29：2010 第 8 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 注 2：批定值时，测定的是批的特性值。 3.5 瓶 间均 匀性 between-bottle homogeneity 标准物质/标准样品的特性在瓶与瓶之间的变差。 注：术语“瓶间均匀性”适用于其它类型的包装（例如小瓶）和其它物理形状及 试片。 3.6 瓶 内均 匀性 within-bottle homogeneity 标准物质/标准样品的特性在瓶内的变差。 3.7 混合 blending 两种或多种基体材料混合以得到一种具有

22、特定性质的材料。 3.8 基体 材料 matrix material 从自然界、工业生产或其它地方采样得到的材料。 例如：土壤、饮用水、空气。 3.9 加料spiking 向基体材料中加入已知量的化合物或元素。 3.10 短 期稳 定性 short-term stability 在规定运输条件下标准物质/标准样品特性在运输过程中的稳定性。 3.11 长 期稳 定性 long-term stability 在CRM生产者规定贮存条件下标准物质/标准样品特性的稳定性。 3.12 （ 标准 物质/ 标准 样品 的 ） 使用寿 命 life time （ of a reference material

23、 ） 标准物质/标准样品可被使用的时间间隔。 3.13 （RM/CRM 的 ）有效 期 shelf life （of an RM/CRM ） 生产者保证CRM稳定的时间间隔。 （RM/CRM的）有效期与GB/T 15000.42003中证书的有效期相同。 4 符号 Ai 方差分析（ANOVA）的偏移项 a 方差分析（ANOVA）的组数 Bi 方差分析（ANOVA）的偏移项 b 方差分析（ANOVA）的子组数 方差分析（ANOVA）的误差项 2） k 包含因子 MS 方差分析（ANOVA）的均方 n 观测数 n0 （有效）（子）组单元数 p 合作研究中实验室数 sbb 瓶间（不）均匀性标准偏差

24、slor 因缺乏重复性引起的标准偏差 slts 长期（不）稳定性标准偏差 sr 重复性标准偏差 sstab 因（不）稳定性引起的标准偏差 ssts 短期（不）稳定性标准偏差 swb 瓶内标准偏差 2） 本指南在严格统计意义上使 用误差术语，即指观测值与其数学期望之间的差。 CNAS-GL29：2010 第 9 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 SS 方差分析（ANOVA）的平方和 ubb 因瓶间（不）均匀性引起的标准不确定度 uchar 因测定引起的标准不确定度 uCRM 特性值的标准不确定度 ults 因长期（不）稳定性引起的标

25、准不确定度 usts 因短期（不）稳定性引起的标准不确定度 UCRM 特性值的扩展不确定度 xchar 测定得到的特性值 xCRM CRM的特性值 xbb 表示瓶间（不）均匀性的误差项 xlts 表示长期（不）稳定性的误差项 xsts 表示短期（不）稳定性的误差项 xij 方差分析（ANOVA）试验中单次测量的结果 总体平均值（期望） 注 1：在某些条款中，符号用来举例说明用于解决定值项目中统计问题的典型方 法。这些符号在文中解释。 注 2：符号MS和SS采自文献，与ISO有关符号使用的规则不相符，但由于其概念 很清晰，认为科学文献中的习用符号适用于本指南。 5 定值项 目设计 5.1 总则

26、在开展CRM 生产 的实际 活动之前 需要 进行大 量 的项目策 划工 作，其 中 主要涉及所 需材料的数量以及均匀性、 稳定性和测定研究的设计， 也包括为这些研究选择适当的 测量方法。 样品的生产数量是策划过程中一个非常重要的变量。 样品的数量和所需原 材料的量取决于以上所有这些因素。 在以下均匀性研究 （见第7章） 、 稳定性研究 （见 第8章）和测定（见第9、10章）的各章中，为如何策划和实施项目策划提供了指导。 可行性研究也是项目策划的一部分。 5.2 项目 定义 项目策划从将要生产什么CRM开始，一个典型的例子如下所述： “制备一种包含系列痕量元素、 适于环境分析化学相应含量水平、

27、标准值的不确 定度小于或等于x%的土壤CRM” 这个定义很好地概括了项目的内容。 与环境化学相关的项目可能各不相同， 但是 该定义充分限定了材料的范围， 同样， “土壤 ” 也限定了基体的选择范围。 总之， 详 细说明将要生产什么是非常重要的。 在项目设计阶段可以更详细地阐明定义。 最终指 定的目标不确定度可确保该材料将符合预期用途。 例如， 校准标准值的不确定度应远 小于确认痕量环境分析方法所用材料的值的不确定度。 合理选择特性值溯源性溯源到的 “规定测量标准” 是设计的主要问题， 这主要取 决于可以 得到什 么测量 标准、什 么是实 验室常 规测量所 必需的 特定CRM、以及 什么是 技术

28、上可 行的。 由于CRM主要使 后续测 量具有 可溯源性 ，因此 ，选择 合适的测 量标准CNAS-GL29：2010 第 10 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 对于所生产的CRM特性值来说，无论在计量学上还是在经济上都是至关重要的。 对CRM的使用范围也应加以说明。 大多数情况下， 使用范围已暗含在项目定义中， 但是有时需要给出进一步的详细描述。 这样的使用范围未必排斥其他用途， 但是应该 记住这样的用途不一定包含在所提供的证书或文件中。 RM的使用范围可以依据法规和 /或国际协议。 5.3 运输 在开始实 际工 作之前 ，

29、着重要考 虑的 是一旦CRM研制完 成， 其运输 过 程是否满足 现有法规 的要求 。许多CRM在人体 直接接 触时 存在健康 和安全 的风险 。合适的 包装和 正确的标签是满足运输 （潜在） 危险品法规的 基本要求。 有时， 法律 和法规禁止运输 具有某些 特性（ 如病毒 、疾病） 的材料 ，这意 味着这种CRM根本 不能 被销售。 因此， 在开展实际定值项目之前，建议全面地审查运输和包装环节。 5.4 原 材料 收集 定值项目的首要工作就是获取足够量具有所需特性的原始材料。就基体材料而 言，应注 意可能 存在材 料特性的 局限性 。一些 材料/特 性的结 合是罕 见的，或 者与其 它特性的

30、结合是罕见的， 常常需要寻求一个折衷的方案。 有时混合和或加料技术可 以解决这个问题。 所需材料的数量取决于下列因素： 所需CRM/RM 样品的数量； 可行性研究的需要； 均匀性研究所需样品的数量； 稳定性研究所需样品的数量； 候选CRM 测定所需样品的数量； 一次测量所需材料的量。 候选CRM所需样品的数量是一个商业问题， 事先应仔细策划。 重要的变量在于CRM 使用寿命内将要发放的样品数量。 由于使用寿命是内在稳定性的函数， 这个变量也影 响所需原材料量。 例如， 许多微生物材料由于有限的内在稳定性， 因此预期其使用寿 命比痕量 元素干 沉积物 标准物质/标准 样品短 。如果每 年发送 同

31、样数 量的样品 ，微生 物材料所 需样品 的量要 比干沉积 物的少 。但对 于微生物CRM，在 第一 年或在整 个使用 寿命内可能需要比干沉积物更多的样品用于稳定性研究。 5.5 可 行性 研究 当对生产 和测 定一个 足 够均匀和 稳定 的CRM的 可行性有 疑问 时，可 考 虑开展可行 性研究 （见参考文献11） 。 诸如制备样品的 最好方法、 材料的稳定性或者与目标的 吻合性等有关问题可在项目可行性研究中进行论证 （见参考文献11、12）。有 时 也可组织进行可行性研究， 以便参加测定的实验室对设备及其程序进行完善。 对于以 测定为目的的可行性研究，建议使用一批与候选CRM材料略微不同的

32、材料。 CNAS-GL29：2010 第 11 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 5.6 要 求的 使用寿 命和 有效期 标准物质/标准 样品 的 预期使用 寿命是 定值 项 目策划工 作中的 一个 重 要变量，另 一个与稳 定性有 关的参 数是CRM的 有效期 。根 据影响材 料稳定 性机理 的性质， 可以采 取各种措 施延长 有效期 和/或使 用寿命 。控制 水的作用 是可考 虑的首 选方法之 一，因 为过分干燥或者过高的水含量都可能使材料不稳定。 许多情况下， 水分在导致基体和 或参数不稳定性的机理方面起着非常重要的作用。

33、另外， 为了抑制 细菌活动， 可以 考虑对材料进行灭菌或消毒， 但这些措施也可能对稳定性有负作用。 有关稳定性和贮 存条件的信息可以在文献中查到，也可以从相类似材料的用户处获取（例如工厂）。 制备溶液 时，添 加剂可 以增加样 品的使 用寿命 和或有 效期。 标准物 质/标准 样品的 有效期既是贮存条件的函数， 也是稳定性研究工作质量的函数， 后者决定有效期可以 外推到何种程度（见8.5）。 5.7 样品 制备 5.7.1 概述 给出制备 标准物 质/ 标 准样品的 通用指南 是 非 常困难的 ，本条 款力 图 对某些特定 问题提供指导， 而并不仅仅是收集那些常常与定值项目成功高度相关、 需要

34、仔细考虑 的一些问题。 5.7.2 人 工合 成材料 人工合成 标准物 质/ 标 准样品， 如纯物 质， 溶 液和混合 气体， 采用 与 大多数基体 标准物质/标准 样品完 全不同的 方式进 行制备 。制备纯 物质必 须采用 纯化技术 减少杂 质的总量 ，纯化 技术的 选择取决 于目标 主成分 ，可以包 括蒸馏和/或 重结晶技 术。当 制备一批CRM时，在分装之后，应按5.7至5.9的规定进行处理。 许多溶液和混合气体由于采用称量法制备， 因此， 通常能够很好地建立不确定度 预算。与 不确定 度一样 ，原材料 的纯度 （或组 成）也进 入计算 候选CRM组成的 模型。 批量材料制备也广泛使用容

35、量技术， 通常容量法稍易于进行， 但与称量法制备相比其 不确定度较大。 5.7.3 混合 如果认为某个特性值太高或太低， 可以考虑将两种或多种基体混合， 该过程最好 采用相似种类的基体进行， 尽管 “相似种类” 仍可能存在很大的差异。 为了正确地混 合， 应对材料中颗粒结块进行控制。 材料中水分含量常常是决定因素， 如果材料是 “风 干 ”的 ，在“好” 的混 合过程中一般 （但当然不总是） 不会出现结块。 类似泥浆的材 料就是这样。 混合时如果结块不消失则可能存在问题。 事实上颗粒结块是不可避免的， 例如，含水量小于2的大豆粉仍是粘性的。 使不同基体正确地混合还要求被混合材料的密度和颗粒粒径

36、分布充分相似， 而且 分布应足够窄， 这实际上将减少偏析风险。 采用合适的工艺及正确运用颗粒粉碎和混 合技术，一般可获得均匀性和稳定性均良好的材料。 CNAS-GL29：2010 第 12 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 如有所怀疑， 可以对已混合的材料进行一次快速均匀性检验， 即从混合好的材料 中取出几份来研究待定特性的均匀性。 这种检验可以只做少量几份， 但如要获得均匀 性的一些信息则要多做一些。 一般认为10份就能提供有意义的结果， 可以决定诸如混 合材料是否适于进一步加工之类的问题。 5.7.4 加料 在某些情 况下，

37、加料 可 作为标准 物质/ 标 准样品 生产的 一种合 适方 法 。例如，由 固体材料制备的提取物； 再如猪脂肪中三个PCBs系列CRM，该CRM在高温时是液体； 加 料法制备预定特性CRM的良好例子还有液体、金属和合金、油和工作场所空气。 加料的主 要问题 是要 使 候选标准 物质/ 标 准样品 具有足 够的均 匀性 和 稳定性。采 用适当的加料方法可以使材料、甚至是固体材料满足均匀性和稳定性的要求。例如， 固体加料 的一种 合适方 法是 “ 刚好润 湿”技 术，即将 加料成 分溶于 适量溶剂 中、使 其刚好能足以完全润湿固体表面。在选择溶剂时，应选择蒸发速度是可控制的溶剂。 蒸发速度太快，

38、 加料物可能会再从微孔和微束中出来， 不能很好地与表面结合， 影响 材料的稳定性。蒸发速度太慢将会使基体中原有的其它组分溶出、甚至损失。 但是，对 某些 基体CRM 来说，加 料肯 定不是 一 个获得具 有待 定特性 期 望值材料的 合适方法 ，因为 它可能 使得CRM与 日常样 品的 性质完全 不同。 通常可 以预期天 然的与 加料的待测物主要差别是在结合上， 这会产生差异如萃取行为。 因此， 应检查加料的 材料和自然（污染）材料间等效性，确保材料可代表实际样品。 5.7.5 均 匀化 与分装 采集的材 料通常 需要 经 过几个制 备步骤 才能 成 为标准物 质/标 准样品 。其中必要 的步

39、骤包 括干燥 、粉碎 、筛分、 稳定化 和分装/装瓶。 在项目 设计时 ，应确定 样品制 备将要达到的程度。 例如， 可以将采集的材料制备成能够直接测量的一种提取物。 但 是多数情况下， 制备样品时最好保持所采集材料的原有状态， 尽管样品制备过程通常 会使不均匀性减小、稳定性增加。 RM特性值所要求的不确定度和使用寿命决定了对样品制备技术选择的要求。 应牢 记候选标 准物质/标准 样品的制 备方式 将影响 其可能的 应用， 例如， 分发提取 物将使 其不可能检查客户实验室提取步骤的准确性。 因此， 在决定如何将原料制备成符合应 用范围、适于被定值的CRM时，应牢记CRM的制备目标。 5.8 均

40、 匀性 研究 在批定值项目中必须进行均匀性研究， 以证明一批瓶 （单元） 是足够 均匀的。 质 量保证与 测定批 的瓶间 变差一样 重要， 后者是CRM特性值 不确定 度估 计值中应 包含的 一个不确定度分量。 甚至当预期材料与溶液一样均匀时， 瓶间不均匀性评估也是需要 的。当处 理固体 标准物 质/标准 样品时 ，包括 泥浆和淤 泥，应 通过瓶 内均匀性 研究来 确定最小取样量。 原则上该均匀性研究不会增加有关特性值的不确定度。 额外所需样CNAS-GL29：2010 第 13 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 品的数量主要取决

41、于瓶间均匀性研究， 随机抽取的最小瓶数在10和30之间， 而且一般 不应少于10。 进行均匀性研究的最合适样品数量可根据统计设计技术进行确定， 设计时通常需 要考虑例如由于测量不确定度而不能检测出任何不均匀性的情况， 而且， 瓶数取决于 批的大小， 因此， 从一 批中抽取的样品数可认为是整批的代表。 这个要求应与测量不 确定度平衡， 后者是 （ 在重复性条件下） 测量的重复性标准偏差和重复测定次数的函 数。 以上所提到的统计技术可能有助于平衡瓶数和重复测定次数， 以便选择最佳方法。 5.9 稳 定性 研究 稳定性检验的目的是确定候选RM在制备后的不稳定度或材料的稳定性， 即使 “稳 定的”材料

42、也可能会有一个或多个特性值显示不稳定。稳定性可分为： 在规定贮存条件下的稳定性（长期稳定性）和 在规定运输条件下的稳定性。 与均匀性研究一样， 质量保证与确定不稳定性引起的不确定度预算同样重要。 长 期稳定性 是有关CRM特 性值在指 定贮存 条件下 仍存在的 不稳定 性。因 此，重要 的是规 定这些条件并研究在该条件下材料的稳定性。 参考温度的选择应确保材料在该温度下 是稳定的 。尽管 确定了 最佳贮存 条件， 但许多 生物和环 境标准 物质/ 标准样品 在某种 程度上仍表现出不稳定性。 同样应选择运输条件以使材料在运输中的不稳定性不超过 其在生产者库房的不稳定性。 因此， 短期稳定 性是在

43、贮存条件之外指定运输条件 （从 生产者到使用者）下影响CRM稳定性的一个不确定度分量。 短期稳定性研究通常在不同温度下进行，以研究不同温度条件对材料特性的影 响。 运输中样品温度可能在5070范围内变化， 这取决于包装类型和运输方 式。 根据观察， 可以确 定运输条件并拟定包装说明， 以便有效地消除不希望出现的副 作用。 短期稳定性研究一般要进行一至二个月， 当同时要确定最佳贮存条件时， 则可 以延长。 稳定性研究需要相当多的瓶 （单元） 数。 在每 个时间点， 应使用一瓶以上。 由于 大多数长期稳定性研究持续24到36个月， 一般5到6个时间点， 因此在每个温度下至少 需要10到12瓶。 当

44、设计预定多个温度时， 瓶数应相应增加。 短期稳定性研究通常使用 三到五个时间点， 超过两周， 按照与长期稳定性一样的推算， 短期稳定性研究在每个 温度下应 需要6 到10瓶 。材料的 不均匀 性也将 影响稳定 性检验 所需的 单元数。 如果材 料是非均匀的，对多瓶进行单次测定比重复测定较少几瓶更好。 批定值稳定性研究的最好方法是在重复性条件下工作， 否则， 由于稳定性检验中 因再现性对结果的影响会使得不稳定性产生的估计不确定度不必要地放大。 使用同步 设计 （见参考文献13） 使得在重复性条件下工作成为可能。 所有样品都保存在同一 参考温度， 并假定在该温度下不会出现不稳定现象 （不一定是预设

45、的贮存温度） 。 将 样品置于稳定性研究的试验温度至所有样品测量完。 时间点根据从样品被置于试验温CNAS-GL29：2010 第 14 页 共 69 页 2010 年 12 月 30 日 发布 2011 年 01 月 01 日 实施 度那一刻到样品被测量那一刻之间的时间间隔确定。 在经典方 法（ 见8.2） 中，应选 择具 有良好 再 现性的测 量方 法。由 于 保持测量方 法良好的再现性比单独一轮测量中保持良好的重复性要难得多， 因此， 同步设计优于 经典设计。 除此以外， 采用经典设计评估的不确定度总比同步法大， 这意味着通过同 步稳定性研究得到的有效期 （在给定的不确定度水平下） 比经

46、典法要长一些。 这些优 点很好补偿了其在稳定性研究期间没有数据的缺点， 特别是那些重复性和再现性相对 较差的方法。 当需要中间数据时， 则应独立于同步稳定性研究进行测量。 当单个制品 定值时，只能选择经典方法。 稳定性研究的实验设计， 包括测定最佳的时间点数和样品数， 当预计到测量方法 不能检测任何不稳定性时可以以统计设计为基础， 而且， 由于经验模型用于大部分稳 定性研究， 因此， 时间 点的数量应足够大到对模型有效性进行正确评估。 例如， 有两 个参数 （截矩和斜率） 的线性模型至少需要3或4个点， 但为了更准确地评估通常要多 做些点。应用多参数模型进行稳定性研究时，时间点数应相应增加。

47、5.10 测 量方 法选择 用于均匀性研究的测量方法应该具有良好的重复性和选择性。 对于不在同一天进 行样品测量的稳定性研究来说， 测量方法的选择性和再现性最重要。 因此， 用于均匀 性和稳定性研究的测量方法不一定相同。 只要均匀性、 稳定性研究以及测定的结果建 立了与共同测量标准的溯源性就不会有问题。 这个测量标准可以是一种材料， 其适于 评估不同的校准或由不同测量方法获得的结果。 确保定值项目中所有测量的溯源性是 一个重要的要求（见GB/T 15000.72001和参考文献14）。 候选标准物质/标准样品、 特别是基体标准物质/标准样品的测定， 通常最好采用 多种方法和多个实验室定值。 方

48、法和实验室能力都应该代表 “最高水平” ， 并且它们 应能使其测量溯源到项目设计规定的测量标准。 候选标准物质/标准样品的测定可以采用不同的方式，其中有两个主要方式： a）采用单一方法测定 b）采用多种方法和/或多个实验室测定。 方式b） 包括被称为协作研究或协作试验的实验计划。 这两个名称强调了协作者 和参加者测定RM的共同努力。 总之， 测定中使 用的所有测量程序均应可溯源到 “规定 测量标准” ， 最好溯源 到SI单位。 测量结果溯源性涉及面远远超出实际测量， 它还包 括样品的转化。 样品转化是指将材料 （或制品） 从一种 （物理的、 化 学的） 状态转变 为另一种状态。例如，样品转化包括破坏样品和提取被测物。 最后， 为了得到特性值及其标准不确定度的正确估计值， 应将均匀性研究、 稳定 性研究和材料测定的测量结合起来。对数据的一个要求是其应参照相同的“标度”， 即所有的测量都是由经过正确校准的设备完成， 并且这些校准结果之间相互可比。 特 别当参加实验室较多时， 可以使用某种标准纯物质、 混合物和溶液来验证校准之间的