DIN EN ISO 8871-4-2006 Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use - Part 4 Biological requirements and test methods (ISO 8871-4 2006) English version .pdf

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1、September 2006DEUTSCHE NORM Normenausschuss Medizin (NAMed) im DINPreisgruppe 9DIN Deutsches Institut fr Normung e.V. Jede Art der Vervielfltigung, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des DIN Deutsches Institut fr Normung e.V., Berlin, gestattet.ICS 11.040.20!,jED“9713433www.din.deDDIN EN ISO 887

2、1-4Elastomere Teile fr Parenteralia und fr Gerte zur pharmazeutischenVerwendung Teil 4: Biologische Anforderungen und Prfverfahren (ISO 8871-4:2006);Deutsche Fassung EN ISO 8871-4:2006Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use Part 4: Biological requirements and test me

3、thods (ISO 8871-4:2006);German version EN ISO 8871-4:2006lments en lastomre pour administration parentrale et dispositifs usagepharmaceutique Partie 4: Exigences biologiques et mthodes dessais (ISO 8871-4:2006);Version allemande EN ISO 8871-4:2006Alleinverkauf der Normen durch Beuth Verlag GmbH, 107

4、72 Berlin www.beuth.deGesamtumfang 12 SeitenDIN EN ISO 8871-4:2006-09 2 Nationales Vorwort Diese Europische Norm wurde vom CEN-Management-Zentrum (CMC) in Zusammenarbeit mit dem Technischen Komitee ISO/TC 76 Transfusion, infusion and injection equipment for medical and pharmaceutical use“, dessen Se

5、kretariat vom DIN (Deutschland) gehalten wird, erstellt. Das zustndige deutsche Gremium ist der Arbeitsausschuss 063-02-15 Gummi“ im Normenausschuss Medizin (NAMed). Die Reihe DIN EN ISO 8871 Elastomere Teile fr Parenteralia und fr Gerte zur pharmazeutischen Verwendung besteht aus den folgenden Teil

6、en: Teil 1: Extrahierbare Substanzen in wssrigen Autoklavaten Teil 2: Identifizierung und Charakterisierung Teil 3: Bestimmung von herausgelsten Partikeln Teil 4: Biologische Anforderungen und Prfverfahren Die Reihe wird ergnzt durch DIN ISO 8871-5 Elastomere Teile fr Parenteralia und fr Gerte zur p

7、harmazeutischen Verwendung Teil 5: Funktionelle Anforderungen und Prfung. Zu den in diesem Dokument zitierten Internationalen Normen wird auf folgende Deutsche Normen hingewiesen: ISO 10993-5 siehe DIN EN ISO 10993-5 ISO 11737-1 siehe DIN EN ISO 11737-1 Nationaler Anhang NA (informativ) Literaturhin

8、weise DIN EN ISO 10993-5, Biologische Beurteilung von Medizinprodukten Teil 5: Prfungen auf in-vitro-Zytotoxizitt DIN EN ISO 11737-1:2006-06, Sterilisation von Medizinprodukten Mikrobiologische Verfahren Teil 1: Bestimmung der Population von Mikroorganismen auf einem Produkt (ISO 11737-1:2006), Deut

9、sche Fassung EN ISO 11737-1:2006 EUROPISCHE NORM EUROPEAN STANDARD NORME EUROPENNE EN ISO 8871-4 Juni 2006 ICS 11.040.20 Ersatz fr EN ISO 8871:1997 Deutsche Fassung Elastomere Teile fr Parenteralia und fr Gerte zur pharmazeutischen Verwendung Teil 4: Biologische Anforderungen und Prfverfahren (ISO 8

10、871-4:2006) Elastomeric parts for parenterals and for devices for pharmaceutical use Part 4: Biological requirements and test methods (ISO 8871-4:2006) lments en lastomre pour administration parentrale et dispositifs usage pharmaceutique Partie 4: Exigences biologiques et mthodes dessais (ISO 8871-4

11、:2006) Diese Europische Norm wurde vom CEN am 5. Juni 2006 angenommen. Die CEN-Mitglieder sind gehalten, die CEN/CENELEC-Geschftsordnung zu erfllen, in der die Bedingungen festgelegt sind, unter denen dieser Europischen Norm ohne jede nderung der Status einer nationalen Norm zu geben ist. Auf dem le

12、tzten Stand befindliche Listendieser nationalen Normen mit ihren bibliographischen Angaben sind beim Management-Zentrum oder bei jedem CEN-Mitglied auf Anfrage erhltlich. Diese Europische Norm besteht in drei offiziellen Fassungen (Deutsch, Englisch, Franzsisch). Eine Fassung in einer anderen Sprach

13、e,die von einem CEN-Mitglied in eigener Verantwortung durch bersetzung in seine Landessprache gemacht und dem Management-Zentrum mitgeteilt worden ist, hat den gleichen Status wie die offiziellen Fassungen. CEN-Mitglieder sind die nationalen Normungsinstitute von Belgien, Dnemark, Deutschland, Estla

14、nd, Finnland, Frankreich, Griechenland, Irland, Island, Italien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Malta, den Niederlanden, Norwegen, sterreich, Polen, Portugal, Rumnien,Schweden, der Schweiz, der Slowakei, Slowenien, Spanien, der Tschechischen Republik, Ungarn, dem Vereinigten Knigreich und Zypern.EURO

15、PISCHES KOMITEE FR NORMUNG EUROPEAN COMMITTEE FOR STANDARDIZATION COMIT EUROPEN DE NORMALISATIONManagement-Zentrum: rue de Stassart, 36 B-1050 Brssel 2006 CEN Alle Rechte der Verwertung, gleich in welcher Form und in welchem Verfahren, sind weltweit den nationalen Mitgliedern von CEN vorbehalten.Ref

16、. Nr. EN ISO 8871-4:2006 DEN ISO 8871-4:2006 (D) 2 Vorwort Dieses Dokument (EN ISO 8871-4:2006) wurde vom Technischen Komitee ISO/TC 76 Transfusion, infusion and injection equipment for medical and pharmaceutical use“ in Zusammenarbeit mit dem CEN-Management-Zentrum erarbeitet. Diese Europische Norm

17、 muss den Status einer nationalen Norm erhalten, entweder durch Verffentlichung eines identischen Textes oder durch Anerkennung bis Dezember 2006, und etwaige entgegenstehende nationale Normen mssen bis Dezember 2006 zurckgezogen werden. Dieses Dokument ersetzt EN ISO 8871:1997. Entsprechend der CEN

18、/CENELEC-Geschftsordnung sind die nationalen Normungsinstitute der folgenden Lnder gehalten, diese Europische Norm zu bernehmen: Belgien, Dnemark, Deutschland, Estland, Finnland, Frankreich, Griechenland, Irland, Island, Italien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Malta, Niederlande, Norwegen, sterreich,

19、 Polen, Portugal, Rumnien, Schweden, Schweiz, Slowakei, Slowenien, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigtes Knigreich und Zypern. Anerkennungsnotiz Der Text von ISO 8871-4:2006 wurde vom CEN als EN ISO 8871-4:2006 ohne irgendeine Abnderung genehmigt. Einleitung Die pharmazeutische Industr

20、ie verlangt in zunehmendem Mae vom Gummihersteller genaue Angaben ber den biologischen Zustand der Gummiverschlsse, wenn Elastomerstopfen als Primr-Packmittel in direktem Kontakt mit dem Arzneimittel verwendet werden. Diese Anforderung wurde bei der Erarbeitung der Anhnge A bis D von diesem Teil von

21、 ISO 8871 bercksichtigt. Die in diesem Teil von ISO 8871 dargestellten Prfverfahren knnen als Leitfaden bei der Beantwortung von Fragen zur biologischen Sicherheit von Primr-Packmitteln fr Arzneimittel herangezogen werden. Die Verwendung bestimmter Prfverfahren nach Anhang A bis Anhang D fr spezifis

22、che Anwendungen von Packmitteln sollte zwischen Anwendern und Hersteller vereinbart werden. EN ISO 8871-4:2006 (D) 3 1 Anwendungsbereich Dieser Teil von ISO 8871 legt biologische Anforderungen fr elastomere Teile fr Parenteralia und fr Gerte zur pharmazeutischen Verwendung fest. Er legt auch Prfverf

23、ahren fest, in dem er Verfahren fr die Extraktion von elastomeren Teilen enthlt und auf entsprechende Anweisungen fr biologische Prfungen in Arzneibchern und Normen Bezug nimmt. 2 Normative Verweisungen Die folgenden zitierten Dokumente sind fr die Anwendung dieses Dokuments erforderlich. Bei datier

24、ten Verweisungen gilt nur die in Bezug genommene Ausgabe. Bei undatierten Verweisungen gilt die letzte Ausgabe des in Bezug genommenen Dokuments (einschlielich aller nderungen). ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity USP, The United States Pharm

25、acopeia, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, USA 3 Begriffe Fr die Anwendung dieses Dokuments gelten die folgenden Begriffe. 3.1 bakterielles Endotoxin Lipopolysaccharid gramnegativer Bakterien 3.2 Keimbelastung bioburden Population lebensfhiger Mikroorganismen auf oder in e

26、inem Produkt und/oder einer Verpackung ISO 11737-1:2006, Begriff 3.1 3.3 Zytotoxizitt biologische Reaktion von Sugetier-Zellkulturen auf Extrakte von elastomeren Teilen in in vitro-Verfahren bei Verwendung geeigneter biologischer Parameter 3.4 intrakutane Toxizitt lokale Reaktion auf Extrakte von el

27、astomeren Teilen nach intrakutaner Injektion bei Kaninchen 3.5 systemische Toxizitt systemische Reaktion auf Extrakte von elastomeren Teilen nach Injektion in Muse 4 Biologische Anforderungen 4.1 Allgemeines Elastomere Teile drfen keine Substanzen abgeben, die die therapeutische Wirksamkeit und Sich

28、erheit der Arzneimittellsung beeintrchtigen knnen. Dies gilt auch fr Substanzen, die toxische oder pyrogene Reaktionen hervorrufen knnen. EN ISO 8871-4:2006 (D) 4 Bei der Auswahl der Prfverfahren und deren Interpretation bei der biologischen Beurteilung sollten die chemische Zusammensetzung der Mate

29、rialien einschlielich der Bedingungen der Exposition sowie auch die Art und Weise, das Ausma, die Hufigkeit und die Dauer der Exposition des Materials bercksichtigt werden. Zytotoxizitt, systemische Toxizitt und intrakutane Toxizitt mssen bei der Typprfung als Materialmerk-male bercksichtigt werden.

30、 Endotoxine und Keimbelastung mssen bei berwachungen bercksichtigt werden. 4.2 Extrahierbare bakterielle Endotoxine Der Grenzwert, festgelegt als Endotoxineinheiten je Quadratzentimeter (EU/cm) des elastomeren Teils bzw. als Endotoxineinheiten je Milliliter (EU/ml) extrahierbarer Endotoxine, muss zw

31、ischen Lieferer und Anwender vereinbart werden. Das Prfverfahren muss validiert sein. ANMERKUNG Anhang A enthlt ein beispielhaftes Prfverfahren, dass fr die Bestimmung der extrahierbaren bakteriellen Endotoxine verwendet werden kann. 4.3 Keimbelastung Der Grenzwert, festgelegt als koloniebildende Ei

32、nheiten je Quadratzentimeter (cfu/cm) bzw. cfu je elastomeres Teil, muss zwischen Lieferer und Anwender vereinbart werden. Das Verfahren fr die Bestimmung der Keimbelastung muss validiert sein. ANMERKUNG ISO 11737-1 kann als Leitfaden bei der Erstellung und Validierung des Verfahrens verwendet werde

33、n. 4.4 Toxizitt 4.4.1 Allgemeines Die Materialien mssen nach 4.4.2 auf in vitro-Zytotoxizitt geprft werden. Materialien, die die Anforderungen dieser Prfung erfllen, brauchen keiner weiteren Prfung unterzogen werden. Materialien, die die Anforderungen dieser Prfung nicht erfllen, mssen nach 4.4.3 un

34、d 4.4.4 in vivo auf systemische bzw. intrakutane Toxizitt geprft werden. 4.4.2 Zytotoxizitt Die Prfung ist nach Anhang B durchzufhren. Hinsichtlich der Auswertung wird auf die Anforderungen in USP, Kapitel Biological Reactivity Tests, In Vitro“ verwiesen. 4.4.3 Intrakutane Toxizitt Die Prfung ist na

35、ch Anhang C durchzufhren. Hinsichtlich der Auswertung wird auf die Anforderungen in USP, Kapitel Biological Reactivity Tests, In Vivo, Intracutaneous Test“ verwiesen. 4.4.4 Systemische Toxizitt Die Prfung ist nach Anhang D durchzufhren. Hinsichtlich der Auswertung wird auf die Anforderungen in USP,

36、Kapitel verwiesen. EN ISO 8871-4:2006 (D) 5 Anhang A (informativ) Prfung auf extrahierbare bakterielle Endotoxine A.1 Allgemeines Dieser Anhang beschreibt ein konventionelles Verfahren fr die Extraktion von bakteriellen Endotoxinen von Oberflchen elastomerer Teile. Die extrahierbaren bakteriellen En

37、dotoxine werden nach den Verfahren in USP, Kapitel , Bacterial Endotoxins Test“ oder in Ph.Eur. 2, Kapitel 2.6.14 Bacterial Endotoxins“ bestimmt. A.2 Kurzbeschreibung Die Extraktion erfolgt durch Schtteln der elastomeren Teile in endotoxinfreiem Wasser. Die Bestimmung der extrahierbaren bakteriellen

38、 Endotoxine wird nach den Verfahren in USP oder in Ph.Eur. durchgefhrt. Hierbei wird Limulus-Amoebozyten-Lysat (LAL) verwendet, das aus den Zellen des Pfeilschwanzkrebses, Limulus polyphemus, erhalten und zur Verwendung als LAL-Reagenz vorbereitet und charakterisiert wurde. A.3 Reagenzien und Materi

39、alien A.3.1 Depyrogenisierte Glasgerte/hitzebestndige Instrumente (z. B. Zangen) A.3.2 Endotoxinfreies Wasser A.3.3 Endotoxinfreie Reagenzien nach USP oder Ph.Eur. A.4 Vorbereitung der depyrogenisierten Glasgerte und der hitzebestndigen Instrumente A.4.1 Glasgerte sind in einem Laborgeschirrspler zu

40、 reinigen. Es ist sicherzustellen, dass Seifenreste vollstndig entfernt werden. A.4.2 Die Glasgerte sind wie folgt in Aluminiumfolie einzuwickeln: Prfrhrchen sind vollstndig einzuwickeln; von Probebehltern ist nur der Halsteil einzuwickeln; Zangen sind vollstndig einzuwickeln. A.4.3 Die eingewickelt

41、en Teile sind unter geeigneten Bedingungen, z. B. mindestens 30 min bei 250 C, zu depyrogenisieren. A.4.4 Nach der Depyrogenisierung sind die Teile in der Aluminiumfolie zu belassen. EN ISO 8871-4:2006 (D) 6 A.5 Extraktion der elastomeren Teile Eine Anzahl elastomerer Teile, die eine Oberflche von (

42、100 10) cm2ergeben, ist aseptisch in einen depyrogenisierten Probenbehlter zu berfhren. Es sind sorgfltig 100 ml endotoxinfreies Wasser hinzuzufgen, der Probenbehlter ist zum Schutz mit Folie abzudecken und dann bei Raumtemperatur fr 5 min zu schtteln (kreisfrmiges Schtteln). Wenn es ist nicht mglic

43、h ist, eine Oberflche von (100 10) cm2zu erhalten, sind fr jeden zustzlichen Quadratzentimeter (1 0,1) ml hinzuzufgen. Bei elastomeren Teilen mit schlecht zugnglichen Hohlrumen, z. B. 13-mm-Stopfen fr die Gefriertrocknung, Schlauchverbinder, Nadelschutzkappen usw., kann es erforderlich sein, die Tei

44、le vor der Extraktion zu zerschneiden, um eine entsprechende Ausbeute zu erhalten. Wenn die Teile zerschnitten wurden, muss die ursprngliche Oberflche der Teile bercksichtigt werden. A.6 Angabe der Ergebnisse Die Ergebnisse sind in EU/cm des elastomeren Teils oder in EU/ml extrahierbare Endotoxine a

45、nzugeben. EN ISO 8871-4:2006 (D) 7 Anhang B (normativ) Prfung auf Zytotoxizitt B.1 Kurzbeschreibung Die folgende Prfung wurde zur Bestimmung der biologischen Reaktivitt von Sugetier-Zellkulturen nach Kontakt mit Extrakten von elastomeren Teilen entwickelt. Weitere Angaben zur Durchfhrung der biologi

46、schen Prfung selbst sind in USP, Kapitel oder in ISO 10993-5 enthalten. B.2 Herstellung des Extraktes Der Extrakt ist nach den Angaben zur Herstellung von Extrakten in USP, Kapitel oder nach ISO 10993-5 unter Verwendung von Serum herzustellen, dem Sugetier-Zellkultur-Medium zugesetzt wurde. Die Extr

47、aktion ist mit dem Verhltnis von Probe zu Medium von 25 cm2je 20 ml bei (37 1) C ber 24 h durchzufhren. B.3 Durchfhrung Es ist nach den Angaben in USP, Kapitel oder nach ISO 10993-5 zu verfahren. B.4 Angabe der Ergebnisse B.4.1 Die Ergebnisse sind wie folgt anzugeben: zytotoxisch; nicht-zytotoxisch.

48、 B.4.2 Die Probe wird als nicht-zytotoxisch angesehen, wenn die folgenden Kriterien erfllt wurden: 50 % der Zellen sind rund und weisen keine intrazytoplasmischen Krnchen auf; es waren keine nennenswerte Zelllysis und keine freien Bereiche zwischen den Zellen vorhanden. EN ISO 8871-4:2006 (D) 8 Anha

49、ng C (normativ) Prfung auf intrakutane Toxizitt C.1 Kurzbeschreibung Die folgende Prfung wurde zur Bestimmung der lokalen Reaktionen und Hautreizungen auf bzw. durch Extrakte von elastomeren Teilen bei intrakutanen Injektionen bei Ratten entwickelt. Weitere Angaben zur Durchfhrung der biologischen Prfungen