CNS 14393-12-2005 Biological evaluation of medical devices - Part 12 Sample preparation and reference materials《医疗器材生物性评估－第12部：样品制备及参考材料》.pdf

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1、 1 印行年月 94 年 10 月 本標準非經本局同意不得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 類號 ICS 11.040.70 T5013-12 14393-12 經濟部標準檢驗局印行 公布日期 修訂公布日期 94 年 3 月 25 日 年月日 (共 15 頁 )醫療器材生物性評估第 12 部：樣品製備及參考材料 Biological evaluation of medical devices Part 12: Sample preparation and reference materials 1. 適用範圍：本標準用以規範醫療器材依照 CNS 14393 系列進行生物測試時，應遵循之醫療

2、器材樣品製備程序及參考材料選擇之規定與指引。 本標準闡述之範圍包括： 測試材料的選擇； 器材代表部位的選擇； 試樣的製備； 實驗對照組； 參考材料的選擇及其規定； 萃出物的製備。 本標準應用於可吸收性的材料、原位聚合之材料、組織工程之醫療產品及取自生物源之材料時應仔細評估。 2. 用語釋義：本標準之用語除 CNS 14393-1醫療器材生物性評估第 1 部：評估與試驗之規定外，另作下述之定義。 2.1 加速萃取 (accelerated)：在試驗器材或材料危害時，以 特定條件下可縮短物質溶出至介質所需時間之萃取方法。 備考 1.加速萃取的條件如提高溫度、攪拌、改變介質等。 2.加速萃取不會引起

3、萃取物質的化學變化。 2.2 空白組 (blank)：萃取溶媒中未放入測試材料，置於與測試組相同的試管中並進行與測試材料相同條件的萃取。 備考： 空白組的目的為評估萃取所使用的試管、溶媒及萃取程序中可能引起的效應。 2.3 已認可的參考材料 certified(CRM)：具證照的參考材料，其各種性質的數值已由可正確辨認之追溯性之程序來驗證，每一驗證數值在所述之可信度下有一不可確定度。 ISO Guide 30 備考：標準參考材料 (SRM)是 National Institute of Standards and Technology (Gaithersburg, MD, USA)提供商標保證

4、證明。 2.4 誇大萃取 (exaggerated extraction)：相較於模擬使用的條件下所產生的量，任何能產生較大量溶出的化學成分之萃取方式。 備考：誇大萃取並不是要引發萃取材料或萃取物質的化學變化 (參見第 9.3 節 )。 2 CNS 14393-12, T 5013-12 2.5 實驗對照組 (experimental control)：具充分確認之反應特性的物質，用於一特定測試系統中以輔助評估系統所得之反應是否適當且具有再現性。 2.6 萃出物 (extract)：萃取測試材料或對照組所產生的液體。 2.7 均質的 (homogeneous)：均勻結構或組成材料的特性，其與生

5、物終點的關係是一致的而不會有特定的生物反應。 備考： 不論試樣取自之材料 /批號與批次，若參考材料的特定 測試之生物反應落在特定不準確度的範圍內，則參考材料是均質的。 2.8 陰性對照組 (negative control)：具充分確認特性之材料，經測試系統 之測試反應具有可產生再現性、陰性、不反應性或最小反應，以證明測試步驟的適用性。 備考：實際上，陰性對照組包括空白組、溶媒 (或 )溶劑及參考材料。 2.9 陽性對照組 (positive control)：具充分確認特性之材料，經測試系統之測試反應具有可產生再現性、陽性或具反應性，以證明測試系統的適用性。 2.10 參考材料 refere

6、nce material(RM)：材料或物質具有充分在現性及完整建立的性質特性，其性質特性一種或多種物 質可用來進行儀器之校正、評估測試法或作為材料之指定值。 備考： 參考材料指任何已充分確認特性之材料或物質，經 測試可證實測試程步驟能產生可再現且可預測的反應，此反應可以是陰性或陽性。 2.11 模擬使用萃取 (simulated-use extraction)：使用適當的介質，在模擬產品實際使用的條件下進行測試材料或樣本的萃 取，以評估其在臨床應用上對患者或使用者潛在的危害。 2.12 性質測定值之穩定性 (stability of property values)：材料儲存規定條件下，能夠

7、在特定時間內特定限度內能維持特定狀態之生物反應能力。 2.13 測試材料 (test material)：進行生物測試之材料、器材、 部分器材或其零組件。 2.14 試樣 (test sample)：進行生物測試之測試材料或萃出物。 3. 實驗對照組 進行生物性評估時，須使用實驗對照組以確效測試步驟與 (或 )比較不同材料之測試結果。依生物測試，使用適當的陰性對照組、空白組與 (或 )陽性對照組。 備考：同類型的對照組可應用在不同的測試中，且可能可與其它已確認的材料與測試方法相互參考。其它關於實驗對照組的選擇指引列於附錄 A 中。使用陽性對照組於生物體內測試可能會受到動物福利法的限制。 4.

8、參考材料 4.1 通則 個別實驗室建立其參考材料，並測定其化學、物理及生物特性。市售物品可作為參考材料。 選擇高純度、具重要特性、具應用適用性且易取得的材料為已認可的參考材料 。其重要的化學、物理及生物特性須經過三個或更多個實驗室的協同測定，且研究人員皆可經由提供者獲得。 備考： 使用者由參考材料或已認可的參考材料之供應者取得的供應保證至 3 CNS 14393-12, T 5013-12 少五年。其次 (但較不必要 )，是要求供應者公開此材料的配方，亦即材料的來源及製造的詳細資料，以確保參考材料批次間的一致性。 4.2 生物安全測試用之參考材料的驗證 4.2.1 參考材料的性質檢定程序是在

9、特定測試條件下，建立材料生物反應之量或性質的測定值，保證 在實驗室內與 (或 )各實驗室間都具有反應之再現性。須由實驗室的測試建立材料生物反應的測定值範圍。 4.2.2 參考材料由供應者驗證，供應者決定材料使用時的化 學和物理的特性範圍，各實驗室使用此參考材料 確認其生物特性，使參考材料必須符合特定的測試或步驟。經檢定及驗證的市售材料可作為參考材料。 4.2.3 參考材料的驗證是在特定條件 下，建立材料生物反應之數量化或定性數值的一種步驟。此項程序用來核 可材料在特定反應的性質且經核可之材料得以發給證明。此材料的生物反應須經實驗室間的測試才能確認。 5. 使用參考材料作為實驗對照組 5.1 使

10、用參考材料或已認可的參考材料作為生物測試之對照組，以證實一程序是否適當且可得到具再現性的反應，如陽性或是陰性反應。對任何用做 RM 或 CRM的材料須針對其每一項預定的生物測試步驟用途進行特性分析。材料經特性分析並認可為某一參考測 試方法或反應 (如延遲性過敏反應 )的參考材料，若未經額外的確效則不能當做其他測試 (如細胞毒性 )的參考材料。 使用參考材料有利於各實驗室間測試值的比較，並有助於實驗室內評估測試結果的再現性，對生物反應的比較須使用具有反應範圍，例如最小、中度及嚴重之參考材料。 5.2 作為實驗對照組的參考材料須符合製造商 及測試實驗室所建立的品質保證程序，須標示出來源、製造商、等

11、級和型式，依第 7 節製備參考材料。 5.3 作為實驗對照組的參考材料須選擇與試樣 同類型的材料，也就是高分子、陶瓷、金屬、凝膠等。但是純化 合物可作為以機制為基礎的測試程序。 (如基因毒性及免疫延遲性過敏反應檢測 )的實驗對照組。 6. 測試材料的選擇 6.1 須取最終產品，或最終產品的代表樣本或與最終產品相同製造程序的材料進行測試 (參見 CNS 14393-1)。 6.2 萃出物亦須遵循同樣的測試材料選擇步驟規範。 7. 試樣與參考材料之製備 7.1 試樣與參考材料須小心處理以防止污染。任何在製造過程中所產生的殘留物須被視為屬於器材、一部分器材或成分。 備考：關於製備之額外指引參見附錄

12、B。 7.1.1 若測試步驟允許，自滅菌過的器材或參考材料上取得試樣時應採無菌操作。 7.1.2 測試材料自未滅菌之器材上取 得後，在使用前須進行滅菌的處理時，若符合測試步驟，則應該以製造廠 商所建議的方法進行滅菌，然後以無菌方式操作此材料。 4 CNS 14393-12, T 5013-12 7.1.3 若試樣在滅菌前需要淨化，淨 化程序與所使用的試劑，須在選擇與處理樣品時被納入考量。 7.2 若測試步驟中需要將試樣進行滅菌，則試樣與參考材料所進行的滅菌或再滅菌程序所造成的效應須納入考量。 7.3 當試樣與參考材料如第 9.3.2.2 節所述，需要被切成片段時，須考慮之前未暴露的表面，如內腔

13、或切割面。用來切割醫療器材使其成為具有代表性的測試部分所需的工具須事先被淨化以預防污染。 8. 器材代表性部分的選擇 8.1 若無法以整體的器材進行測試，試樣須具有最終產品等比例的代表性。 8.1.1 具有表面塗佈的器材試樣須包含塗佈材料與其基材。 8.1.2 若在製造器材時，接觸患者部分有使用到黏膠、無線電頻率 (RF)式封口或溶劑式封口，試樣須包含接頭與 (或 )封口的代表性部分。 8.2 複合材料須視為加工過之材料進行測試。 8.3 單一器材若由多種不同材料組成，選擇試樣時須考慮潛在的協同作用與交互作用。 8.4 選擇試樣須就已知有可能會引起生物反應的器材成分，使其曝露在測試系統中達到最

14、大程度。 9. 樣品萃取物之製備 9.1 通則 若測試步驟中需要器材的萃取物，萃取時所使用之萃取介質與條件須合乎最終產品的使用本質與測試目標，例如危害的鑑定、危險的估測或危險的評估。當選擇萃取條件時，須考慮器材之材料、可溶出物或殘留物的物理化學性質。 備考：樣品萃取的額外指引參見附錄 C。 9.2 萃取容器 9.2.1 萃取須在清潔、具有化學惰性、有最小頂空的密閉容器中進行。 9.2.2 為了確保萃取容器不會摻雜到測試材料的萃取物，萃取容器可選擇： (a) 蓋內具有惰性襯裡如聚四氟乙烯 poly(tetrafluoroethylene)之矽硼酸鹽玻璃管。 (b) 其他針對特定的材料和 (或 )

15、萃取步驟的惰性萃取容器。 9.3 萃取條件與方法 9.3.1 一般實施時的萃取條件如下所示（亦可參見附錄 C.5 節） (a) 在 37 1 下萃取 24 2 h (b) 在 37 1 下萃取 72 2 h (c) 在 50 2 下萃取 72 2 h (d) 在 70 2 下萃取 24 2 h (e) 在 121 2 下萃取 1 0.1 h 以上所述提供依器材或材料進 行潛在危害的危險評估量測的萃取條件是依據歷史紀錄所得，另外模擬臨 床使用的萃取情形或可提供潛在危害測量的其他條件亦可採用，但是須加以描述及確認。 5 CNS 14393-12, T 5013-12 萃取是一種會被時間、溫度、 表

16、面積與體積比例、萃取溶媒與物質相平衡(1)所影響的繁 複程序。若使用加速或誇大萃取時，須注意較高的溫度或其他環境對萃取動力所造成的效應以及萃取液的種類。 例如：當提高溫度時有兩種可能性存在： 因溫度升高而產生的能量會 引起聚合物的交聯與 (或 )聚合，因此減少來自聚合物原本會釋放出的游離單體。 提高溫度會造成材料的降解物的生成，而此物質一般在使用條件下並不容易發生。 9.3.2 標準表面積可用來決定萃取液 所需的體積。此面積包括樣品兩面加起來的面積但不包括無法決定的不規 則表面。當表面積因樣品結構的關係無法判定時，則可以使用萃取液的質量 /體積比。 (參見表 1) 註 (1) 萃取時物質的相平

17、衡決定了非結晶相與結晶相產物的相對量。對於非結晶相，玻璃轉移點溫度 (Tg)可得知高分子鏈段之可移動性及在此相中擴散的速度。通常溫度高於 Tg 時，擴散速率較溫度低於 Tg 時快。在結晶相中，擴散速率最低。萃取條件應不改變物質之相平衡。相的改變則會影響可溶出物的量及種類。 表 1 標準表面積與萃取液體積 厚度 mm 萃取比（表面積或質量 /體積）10% 材料形態 1.0 1.25 cm2/mL 大型鑄件 不規則形狀實心器材 0.2 g/mL 粉末、顆粒、發泡物、非吸收性鑄件 不規則形狀多孔性器材裝置（低密度材料） 0.1 g/mL 薄膜 備考：當沒有可供吸收性材料或水膠體進行測試的標準化方法時

18、，可參考下列步驟： 判定材料的吸收能力，例如每克之材料可吸收的萃取液。試樣須超過材料的吸收能力 0.1 g/mL。 6 CNS 14393-12, T 5013-12 9.3.2.1 如果能夠模擬臨床的使用條件或能夠量測潛在的危害，則可以使用其他的表面積與體積萃取比例，例如與多孔性材料相關的評估。 9.3.2.2 除了不適當的情形外 (參見第 9.3.3 節 )萃取前材料須切成小片，以增加浸入萃取溶媒的程度。對聚合物而言切割成約 10 50 mm 或 5 25 mm 是適當的。 9.3.3 彈性體、表面塗佈的材料、複 合物、積層物等，須儘可能保持完整以進行測試，因為完整的表面和切割過的表面在萃

19、取時的特性有可能不同。 備考：經由製造過程，許多彈性體的表面性質可能與其整體材料不同。 9.3.4 萃取須使用極性與非極性的溶劑，萃取溶媒舉例如下： (1) 極性溶媒：水、生理食鹽水、無血清之培養基； (2) 非極性溶媒：藥典中所定義品質之新鮮精製蔬菜油 (如棉籽油、胡麻子油 )。 (3) 其他溶媒：乙醇 /水、乙醇 /生理食鹽水、聚乙烯乙二醇 400 (Polyethylene glycol 400)稀釋至生理 滲透壓、二甲亞碸 (dimethyl sulfoxide)與含血清之培養基。 若已知其對材料與生物系統的 影響，其他適合器材性質和使用的溶媒、或適合危害鑑定方法的溶媒都可以使用。 9

20、.3.5 萃取時須攪拌。若靜態條件下 萃取為合適時，須證明該此方法、具體說明並寫入報告。 9.3.6 液體萃取液在製備完畢後須立 即使用，以防止被萃取容器吸收或成分的變化。若萃取物需要儲存 24 h 以上，須確認萃取物在儲存條件下之穩定性與均一性。 9.3.7 除非有合理的說明，不可調整萃取之 pH 值。 9.3.8 萃取物不須過濾、離心或其他 方法除去懸浮微粒。然而，如果上述步驟是必需時，須記錄其理由。 9.3.9 為了危害確認以及增加可溶出物的曝露劑量，須考慮 使用誇大的萃取條件。萃取溶劑與條件 須根據材料與 (或 )所預測的萃取得到之低分子量化學物的物理化學性質加以選擇。 9.3.10

21、萃取聚合物製成之材料或器材 所使用的溶劑不可造成聚合物成分的溶解。在揮發性溶劑下，聚合材料不可超過些微的軟化 (例如少於 10 %溶解 )。溶劑須儘量去除 (進行生物測試前 )，使其殘留量不會造成生物測試不良影響(如導致蛋白質失去活性或造成皮膚刺激 )。 9.4 在誇大使用條件下之危害鑑定與風險評估的萃取條件 9.4.1 依照 ISO 14971 Medical dcvices Risk management Part 1： cation of risk amalysis，須在試樣的設計與製備及器材之萃取物製備上，考慮由於製造過程變動或未充分控制製造過 程所引起的危害。尤其須注意製造過程中的殘

22、留物，如微量元素、清潔劑及消毒劑。 9.4.2 如一項產品進行誇大萃取測試後所顯示的潛在毒 性是在要求範圍內，無須進行模擬使用條件的萃取。 7 CNS 14393-12, T 5013-12 9.4.3 原位硬化材料 (如接合劑、膠黏劑與預聚合混合物 )的試樣，其試樣須能代表此材料在原位硬化之硬化點 ，以及其使用時最大硬化時間（即模擬臨床使用的最小與最大之硬化）。 自原位硬化型材料取得萃取物用以檢測時，須就材料硬化點開始進行萃取。 直接以臨床上使用之材料的試 驗，如直接接觸或瓊脂覆蓋之細胞毒性、植入試驗、一些基因毒性試驗直 接接觸的溶血試驗，其材料須與臨床使用的材料相同（即在測試系統中原位硬化

23、）。 備考：修改臨床傳輸系統可能是適當的，以使指定尺度或質量的材料可以進行測試。 10. 紀錄 樣品及其製備須加以記錄，但不限於下列項目： (a) 樣式和 (若已知 )材料組成、材料來源、器材、器材部分或組成。 備考：可使用手寫描述、繪圖、照片或其他方法達成 (全部或部分的上述需求 )。 (b) 批次或批號。 (c) 製程、清潔或滅菌處理之敘述，若適當。 (d) 萃取技術，包括萃取溶媒、萃取比例、萃 取條件、攪拌方法，與本標準部分中所列條件不同之處，如萃取物或萃取溶媒的過濾均須加以記錄。 引用標準： CNS 14393-1 醫療器材生物性評估第 1 部：評估與試驗 相對應國際標準： ISO 1

24、0993-12 Biological evaluation of medical devices Part 12: Sample preparation and reference materials 8 CNS 14393-12, T 5013-12 附錄 A (參考 ) 實驗對照組 A.1 以下所列材料為在選定試驗下，可能符合作為適當實驗對照組的標準，研究人員須做適當的選擇 (參見表 A.1 所示 )。 表 A.1 適用於本規範測試但非特殊的參考材料及對照組之現有參考材料及對照組 試驗 陽性對照組a 陰性對照組a 參考材料a 植入 PVC-org.Sn 聚乙烯 (PE) SPU-ZDEC

25、矽膠 天然橡膠乳膠 鋁不銹鋼 細胞毒性 PVC-org.Sn 聚乙烯 (PE) SPU-ZDEC SPU-ZBEC 天然橡膠乳膠 聚胺基甲酸酯血液相容性 PVC 7506 PUR 2541 a本表中關於特定材料的縮寫名稱參考 A.2及 A.3中所列之標示。 A.2 已使用作為 陰性對照組或參考材料之材料，如高密度聚乙烯 (high-density polyethylene)(2),(3),(4),(5)、低密度聚乙烯 (low-density polyethylene)(6)、無矽石之聚二甲基矽氧烷 (silica-free polydimethylsiloxane)(7),(8) 、聚氯乙烯

26、(polyvinylchloride)(9) 、聚醚型聚胺基甲酸酯 (polyetherurethane)(10) 、聚丙烯(polypropylene)(11)、氧化鋁陶瓷棒 (aluminium oxide ceramic rods)、不銹鋼及純鈦合金的商業化產品。 A.3 已使用作為陽性對照組之材料，如含有機 錫添加物之聚氯乙烯 (PVC-org. Sn)(12) 、含二乙基 (diethyl-)(13),(14) 或二丁基 (dibutyl-)(15) 的 -二硫氨基甲酸(dithio-carbamate)鋅鹽的鏈段型聚胺基甲酸酯 (segmented polyurethane; SP

27、U)薄片、某些類型之乳膠、鋅鹽溶液以及銅。已使用為萃出樣本的陽性對照組的物質如酚和水的稀釋液。 9 CNS 14393-12, T 5013-12 (2) High-density polyethylene (Negative Control Plastic RS) 可從美國藥典 (US Pharmacopeia ,Rockville, MD, USA)取得。此資料是為方便本標準 之使用者而提供，而非推薦此產品。 (3) HDPE film: RM-C Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiai Had

28、ano, Kanagawa 257-8523 Japan; TEL 81-463-82-4751, FAX: 81-463-82-9627, E-mail: RM.Officefdsc.or.jp. 此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (4) HDPE sheet: RM-D Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiai Hadano, Kanagawa 257-8523 Japan; TEL 81-463-82-4751, FAX: 81-463-82-9627, E-mail: RM

29、.Officefdsc.or.jp. 此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (5) HDPE rod: RM-E Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiai Hadano, Kanagawa 257-8523 Japan; TEL 81-463-82-4751, FAX: 81-463-82-9627, E-mail: RM.Officefdsc. or.jp. 此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (6) PE 140 tubing: AG. D-8673 Rehau,

30、 Germany. PE film 可以由 Hoechst AG, D-6230 Frankfurt 80, Germany 獲得。此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (7) Biomaterials program, Devices and Technology Branch, National Heart, Lung and Blood Institute, NIH, 312 Federal Building, 7550 Wisconsin Ave., Bethesda, MD 20892, USA. 此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (8) SIK

31、8363 tubing: Rehau AG, D-8673 Rehau, Germany. 此資料為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (9) PVC 7506 and PVC 7536 tubing: Rehau AG, D-8673 Rehau, Germany. PVC-DEHP and PVC-TEHTM film 可以由 Hoechst AG, D-6230 Frankfurt 80, Germany 獲得。此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (10) PUR 2541 tubing: Rehau AG, D-8673 Rehau, Germany. PU

32、film 可以由 Frontline Filmblasning, S-60003 Norrkoping, Sweden 獲得。此資料為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (11) PP 146 tubing 可以由 Rehau AG, D-8673 Rehau, Germany 獲得。 PP film 可以由Hoechst AG, D-6230 Frankfurt 80, Germany 獲得。此資料為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (12) Positive Control Material, code 499-300-000-000: Portex Limited 跟由

33、 US Pharmacopeia, Rockville, MD, 20852, USA 所獲得的 Positive control RS 相同 . 此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (13) Polyurethane film ZDEC: RM-A; Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiai Hadano, Kanagawa 257-8523 Japan; TEL 81-463-82-4751, FAX: 81-463-82-9627, E-mail: RM.Officefdsc.

34、or.jp. 此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 10 CNS 14393-12, T 5013-12 (14) Polyurethane rod ZDEC: RM-F; Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiai Hadano, Kanagawa 257-8523 Japan; TEL 81-463-82-4751, FAX: 81-463-82-9627, E-mail: RM.Officefdsc.or.jp. 此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 (15) Po

35、lyurethane film ZDEC: RM-B; Hatano Research Institute/Food and Drug Safety Center, 729-5 Ochiai Hadano, Kanagawa 257-8523 Japan; TEL 81-463-82-4751, FAX: 81-463-82-9627, E-mail: RM.Officefdsc.or.jp. 此資料是為方便本標準之使用者而提供，而非推薦此產品。 11 CNS 14393-12, T 5013-12 附錄 B (參考 ) 測試材料之製備與樣本選擇之通則與實物 使用於生物檢測之材料須能代表最終產

36、品之成分及表面特性 以及其製造程序。 (參見第 6.1 節及 CNS 14393-1 第 4.1.(a)節 ) 塑膠及橡膠材料組成的文件中須包括所用之樹脂、聚合物及任何添加物之鑑定。其成分說明須詳述如熱處理過程的資訊、是否為未經加工的或經再研磨的，若為再研磨的材料須有最大容許再研磨之規格。 使用相同或其他方法可被再滅菌之材料，須經多次滅菌處理後再加以測試。例如一經過放射線滅菌後再以環氧乙烷 (ethylene oxide)再滅菌的材料則須在 (1) 放射線，以及 (2) 放射線加上環氧乙烷 處理後進行測試。 若能適當證明有 “最差 ”的接觸曝露狀況，則可經過這種曝露後測試。 理想上使用器材上切

37、下的材料、器材零組件本身、或由以上兩者製備淬取的所有生物試驗，其材料表面須曝露於與測試系統相同之細胞或生物環境下進行測試。取表面部分的另一種方式為以與器材相同的製造程序 (如擠壓、浸漬等 )、溫度、時間、氣壓、脫模劑、淬錬、硬化、清洗、滅菌等製作一縮小的模型，此模型可幫助評估關於表面積、表面特性、可溶出物之濃度及材料表面及形狀等的任何影響。 生物試驗使用之金屬材料須為器材之原製造材料，且使用與製造材料相同之機械、研磨、拋光、清洗、穩定化、表面處理及滅菌等。 生物試驗使用之陶瓷材料其粉末須為器材原製造材料，且使用 與製造材料相同之鑄型、披覆、成型、燒結、表面加工及滅菌等製造程序。 生物修補物，即

38、由動物組織取得之材料須經過保存在製造廠商訂定的最長及最短之可允許固定液不同程度的滲入後試驗之。 器材中所含的特定金屬成分，須 以不同濃度之適當的金屬鹽類水溶液測試，以檢測器材所含金屬離子之危害及其使用之最高無影響劑量，而非取金屬材料的萃取物作測試。 備考：此原則亦適用於當器材之化學物被鑑定後之有機材料。 在材料試驗設計時，須考慮在臨床使用時物體內可能產生顆粒 之植入材料的萃取條件。如果萃取條件中有微粒產生，則在材料的測試設計須考量萃取過程的影響。 材料之多寡及其表面積大小須符合測試系統之生物及物理上的限制。實際上，建議使用符合各特定檢測方法的標準樣本尺度。 本標準的使用者應注意參考 ISO G

39、uide 33 中有關已認可的參考材料 (CRM)之 “正確使用 ”及 “誤用 ”的討論，該項討論指出參考材料及已認可的參考材料其 “使用不足 ”與 “過度使用 ”的範圍。本標準的使用者亦須 注意，本標準可接受單一實驗室內利用校正材料在評估研究材料之生物反應。 12 CNS 14393-12, T 5013-12 附錄 C (參考 ) 試驗材料萃取的原則 警告：器材材料包含蛋白質時，使用本標準中的測試方法須特別注意。 C.1 醫療儀器萃取的目的是提供合適的試樣，測定任何可溶出物在生物系統中的生物反應性，以證明可溶出 物的危害性 (危害鑑定 )與使用時對人體健康的危險性評估。器材的萃取物取得時，

40、萃取所使用的溶媒及條件須合乎最終產物的性質與應用以及符合測試方法的預期 (如測試目的、原由、靈敏度等 )。萃取條件與萃取物在測試系統中的應用，不僅須能理想地反應產品實際使用的條件而且能反應測試目的及其預測能力。 生物測試是為了鑑定危害與 評估在誇大使用與 (或 )實際使用條件下所造成的危害風險。萃取依測試目的而有所不同： (a) 誇大萃取適用於危害鑑定上。 (b) 模擬使用萃取適用於產生安全系系數以評估人體健康危險性。 C.2 本標準中可萃取物質的量與萃取時間、溫度、材料表面積與萃取液體積比例及萃取液性質相關。 C.3 萃取時間須足夠能萃取到最大量之物質。實際上，建議使用標準的時間或溫度條件，

41、而非未確效或非標準的條件。 C.4 另一種替代方式是重複萃取後濃縮以得到足夠的萃取物，這種方式可用於危害鑑定。 C.5 萃取溫度可因測試材料不同而異。萃取不可造成材料明顯的降解。萃取溫度應該根據器材材料的物理化學特性決定。例如聚合物所選用的萃取溫度須低於其玻璃轉移溫度。若玻璃轉移溫度低於所使用的溫度，則萃取溫度須低於溶化溫度。建議的條件列於第 9.3.1 節。 下列範例可用以解釋第 9.3.1 節所述： 範例 1：材料溶點或軟化溫度低於 121 2 時，萃取標準溫度低於其溶點 (如非常低密度聚乙烯 )。 範例 2：具有水解作用的材料其萃取溫度應在造成最少水解量時的溫度 (如聚胺類在 50 2

42、進行萃取 )。 範例 3：材料經過高壓蒸汽滅菌且儲藏時含有液體應於 121 2 進行萃取 (如預充填的透析器材 )。 範例 4：材料只在體溫時使用，萃取溫度應在可得到最大量之可溶出物但不造成材料降解的溫度 (如膠原蛋白應該在 37 1 進行萃取，然而陶瓷植入物可能可以在 121 2 下萃取 )。 範例 5：對於可植入式器材極少僅以生理食鹽水在 37 1 萃取 24 2 h（參見第 9.3.1(a)節）。 C.6 器材表面積與萃取液或溶劑體積比須足以： (a) 獲得最大量的萃 取物且在合乎生物測試或化學分析的劑量體積內（如在生理 13 CNS 14393-12, T 5013-12 限度內的劑量

43、體積）。 (b) 證明器材使用於人體的危害性。 (c) 使溶劑體積可覆蓋材料。 實際上，建議使用根據第 9.3.2 節所建議之器材特定參數下的標準面積與溶劑體積。某些測試方法需要將萃取物濃縮以增加測試的靈敏度。 備考：萃取物的濃縮會導致揮發性物質的損失如環氧乙烷。 C.7 選擇作為萃取液的溶劑須： (a) 適用於特定的生物測試系統； (b) 模擬器材在臨床使用時所進行之萃取； (c) 得到最大量的萃取物。 實際上，列於第 9.3.5 節對器材專用溶劑建議標準極性與非極性溶劑。 備考：第 C.5 節與第 3.6 節所列的標準化參數，可使得醫療器材的生物測試中取得的資料能提供給其他類型應用，如風險

44、的預估評與標準化資料庫的建立。 14 CNS 14393-12, T 5013-12 附錄 4 參考文獻 1 ISO Guide 30, Terms and definitions used in connection with reference materials 2 ISO Guide 31, Reference materials Contents of certificates and labels 3 ISO Guide 33, Uses of certified reference materials 4 ISO Guide 35, Certification of refere

45、nce materials General and statistical principles 5 ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices Part 3: Test for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity 6 ISO 10993-4, Biological evaluation of medical devices Part 4: Selection of tests for interactions with blood 7 ISO 10993

46、-5, Biological evaluation of medical devices Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity 8 ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices Part 6: Tests for local effects after implantation 9 ISO 10993-7, Biological evaluation of medical devices Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals 10 IS

47、O 10993-10, Biological evaluation of medical devices Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity 11 ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices Part 11: Tests for systemic toxicity 12 ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices Part 18: Chemical characteriza

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