GB 15193.1-2003 食品安全性毒理学评价程序.pdf

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1、res 07. 100 c 53 中华人民共和国国家标准GB 15193.1-2003 代替GB15193. 1 1994 食品安全性毒理学评价程序Procedur咽fortoxicological assessment of food 2003-09-24发布中华人民共和国卫生部中国国家标准化管理委员会2004-05-01实施发布GB 15193. 1”-2003 前言本标准全文强制。本标准代替GB15193. 1-1994食品安全性毒理学评价程序。本标准与GB15193. 1 1994相比主要修改如下2一一在“范围”中增加了受试物的具体内容g食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中所涉及的可

2、能对健康造成危害的化学、生物和物理因素的安全性，评价对象包括食品添加剂（含营养强化剂）、食品新资源及其成分、新资源食品、辐照食品、食品容器与包装材料、食品工具、设备、洗涤剂、消毒剂、农药残留、兽药残留、食品工业用微生物等；在“受试物的要求”中z增加了“对于配方产品，应提供受试物的配方，必要时应提供受试物各组成成分的物理、化学性质（包括化学名称、结构、纯度、稳定性、溶解度等）及检测报告等有关资料；提供原料来源、生产工艺、人的可能摄入量等有关资料气一一在“毒理学试验的四个阶段和内容”中2第二阶段中遗传毒性试验增加“TK基因突变试验”。V79/HGPRT基因突变试验从备选试验改为与Ames试验并列的

3、基因突变试验的必选项目。原备选试验由4项改为3项；在“对不同受试物选择毒性试验的原则”中z增加了“食品容器和包装材料，农药残留”。对香料的选择原则，删去了“急性毒性实验”（1994版3.2.4.2.1.1，本版6.4.1.1.1），其他食品添加剂中“一项致突变试验”改成两项“致突变试验”，首选Ames试验或小鼠骨髓微核试验改成“首选Ames试验和小鼠骨髓微核试验”（1994版3.2.4.2.2.1，本版6.4.1. 2.1）；增加食品容器及包装材料毒性试验选择原则；一一在“各项毒理学试验结果的判定”中z遗传毒性试验的结果判定全部改写，并由原来的4条改为3条。增加“致癌试验结果判定原则”。新资源

4、食品中括号内改为“超过5%时应补充蛋白质到与对照组相当的含量，添加的受试物原则上最高不超过饲料的10%”（1994版4.2. 6，本版7.2.的，在“进行食品安全性评价时需要考虑的因素”中增加考虑“试验指标的统计学意义和生物学意义”、“生理作用与毒性作用”、“人的可能摄入量较大的受试物”利“时间毒性效应关系”因素；在综合评价中，增加“在进行最后评价时，必须综合考虑受试物的理化性质、毒性大小、代谢特点、蓄积性、接触的人群范围、食品中的使用量与使用范围、人的可能摄入量等因素。，删除“检验单位”的内容。自本标准实施之日起，GB15193. 1 1994同时废止。本标准由中华人民共和国E生部提出并归口

5、。本标准起草单位：中国疾病预防控制中心营养与食品安全所。本标准主要起草人戴寅、陈君石、徐晋康、李悠慧。本标准于1994年首次发布，本次为第一次修订。2 GB 15193.1-2003 食品安全性毒理学评价程序1 范围本标准规定了食品安全性毒理学评价的程序。本标准适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中所涉及的可能对健康造成危害的化学、生物和物理因素的安全性，评价对象包括食品添加剂（含营养强化剂）、食品新资源及其成分、新资源食品、辐照食品、食品容器与包装材料、食品工具、设备、洗涤剂、消毒剂、农药残留、兽药残留、食品工业用微生物等。2 规范性引用文件下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本

6、标准的条款。凡是注目期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。GB 15670 1995 农药登记毒理学试验方法辐照食品卫生管理办法消毒管理办法3 术语和定义下列术语和定义适用于本标准。3. 1 食品添加剂food additive 为改善食品品质和色、香、味以及为防腐和加工工艺的需要而加入食品中的化学合成或天然物质。3.2 新资源食品novel foods 在我国新发现、新研制（含新工艺和新技术生产）或新引进的无食用习惯或仅在个别地区有食用习

7、惯的食品或食品原料。4 受试物的要求4. 1 对于单一的化学物质，应提供受试物（必要时包括其杂质）的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）。对于配方产品，应提供受试物的配方，必要时应提供受试物各组成成分的物理、化学性质（包括化学名称、结构、纯度、稳定性、溶解度等）有关资料。4.2 提供原料来源、生产工艺、人体可能的摄入量等有关资料。4.3 受试物必须是符合既定配方的规格化产品，其组成成分、比例及纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检测。5 食晶安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容5. 1 第一阶段：

8、急性毒性试验。经口急性毒性，LD川联合急性毒性，最大耐受剂量法。5.2 第二阶段遗传毒性试验，传统致畸试验，30天喂养试验。3 GB 15193.1-2003 遗传毒性试阶的组合应该考虑原核细胞与真核细胞、体内试验与体外试验相结合的原则。从Ames试验或V79/HGII基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、5.2.3或5. 2. 4试验中分别各选一项。5. 2. 1 鼠伤寒沙门氏菌哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）或V79/HGPRT基因突变试验，Ames试验首选，必要时可另选其他试验。5.2.2 骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验。5. 2. 3 T

9、K基因突变试验。5.2.4 小鼠精子畸形分析或辜丸染色体畸变分析。5.2.5 其他备选遗传毒性试验显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验、非程序性DNA合成试验。5.2.6 传统致畸试验。5.2. 7 30天喂养试验。如受试物需进行第三、四阶段毒性试验者，可不进行本试验。5. 3 第三阶段亚慢性毒性试验一90天喂养试验、繁殖试验、代谢试验。5.4 第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）。6 对不同受试物选择毒性试验的原则6. 1 凡属我国创新的物质一般要求进行四个阶段的试验，特别是对其中化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、使用范围广、摄入机会多者，必须进行全部四个阶段的毒性试验

10、。6.2 凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物或类似物，则根据第一、二、三阶段毒性试验结果判断是否需进行第四阶段的毒性试验。6.3 凡属已知的化学物质，世界卫生组织已公布每人每日容许摄入量CAD！，以下简称日容许量者，同时申请单位又有资料证明我国产品的质量规格与国外产品一致，则可先进行第一、二阶段毒性试验，若试验结果与国外产品的结果一致，般不要求进行进一步的毒性试验，否则应进行第三阶段毒性试验。6.4 食品添加剂（包括营养强化剂）、食品新资源和新资源食品、食品容器和包装材料、辐照食品、食品及食品工具与设备用洗涤消毒剂、农药残留及兽药残留的安全性毒理学评价试验

11、的选择。6. 4. 1 食品添加剂6.4.1.1 香料鉴于食品中使用的香料品种很多，化学结构很不相同，而用量很少，在评价时可参考国际组织和国外的资料和规定，分别决定需要进行的试验。6.4.1.1.1 凡属世界卫生组织（WHO）已建议批准使用或己制定日容许量者，以及香料生产者协会(FEMA）、欧洲理事会（COE）和国际香料工业组织（！OF！）四个国际组织中的两个或两个以上允许使用的，参照国外资料或规定进行评价。6.4.1.1.2 凡属资料不全或只有一个国际组织批准的先进行急性毒性试验和本程序所规定的致突变试验中的一项，经初步评价后，再决定是否需进行进一步试验。6.4.1.1.3 凡属尚无资料可查

12、、国际组织未允许使用的，先进行第一、二阶段毒性试验，经初步评价后，决定是否需进行进一步试验。6.4.1.1.4 凡属用动、植物可食部分提取的单一高纯度天然香料，如其化学结构及有关资料并未提示具有不安全性的，一般不要求进行毒性试验。6.4.1.2 其他食品添加剂6.4.1.2.1 凡属毒理学资料比较完整，世界卫生组织已公布日容许量或不需规定日容许量者，要求进行急性毒性试验和两项致突变试验，首选Ames试验和骨髓细胞微核试验。但生产工艺、成品的纯度和杂质来源不同者，进行第一、二阶段毒性试验后，根据试验结果考虑是否进行下一阶段试验。6.4.1.2.2 凡属有一个国际组织或国家批准使用，但世界卫生组织

13、未公布日容许量，或资料不完整者，在进行第一、工阶段毒性试验后作初步评价，以决定是否需进行进一步的毒性试验。4 GB 15193.1-2003 6.4.1.2.3 对于由动、植物或微生物制取的单一组分，高纯度的添加剂，凡属新品种需先进行第一、二、三阶段毒性试验，凡属国外有一个国际组织或国家已批准使用的，则进行第一、二阶段毒性试验，经初步评价后，决定是否需进行进一步试验。6.4.1.3 进口食品添加剂要求进口单位提供毒理学资料及出口国批准使用的资料，由国务院卫生行政主管部门指定的单位审查后决定是否需要进行毒性试验。6.4.2 食品新资源和新资源食品食品新资源及其食品，原则上应进行第一、二、三个阶段

14、毒性试验，以及必要的人群流行病学调查。必要时应进行第四阶段试验。若根据有关文献资料及成分分析，未发现有毒或毒性甚微不至构成对健康损害的物质，以及较大数量人群有长期食用历史而未发现有害作用的动、植物及微生物等（包括作为调料的动、植物及微生物的粗提制品）可以先进行第一、二阶段毒性试验，经初步评价后，决定是否需要进行进一步的毒性试验。6.4.3 食品容器与包装材料鉴于食品容器与包装材料的品种很多，所使用的原料、生产助剂、单体、残留的反应物、溶剂、塑料添加剂以及副反应和化学降解的产物等各不相同，接触食品的种类、性质，加工、储存及制备方式不同（如加热、微波烹调或辐照等），迁移到食品中的污染物的种类、性质

15、和数量各不相同，在评价时可参考国际组织和国外的资料和规定，分别决定需要进行的试验，提出试验程序及方法，报国务院卫生行政主管部门指定的单位认可后进行试验。6.4.4 辐照食品按辐照食品卫生管理办法要求提供毒理学试验资料。6.4.5 食品及食品工具设备用洗涤消毒剂按卫生部颁发的消毒管理办法进行，重点考虑残留毒性。6.4.6农药残留按GB15670一1995进行。6.4. 7 兽药残留参照GB15670 1995进行。7 食品安全性毒理学评价试验的目的和结果判定7. 1 毒理学试验的目的7. 1. 1 急性毒性试验测定l,D50，了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和

16、毒性观察指标的选择提供依据，并根据l,D50进行毒性分级。7. 1. 2 遗传毒性试验对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。7. 1. 3 致畸试验了解受试物是否具有致畸作用。7. 1. 4 30天噢养试验对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性毒性试验的基础上，通过30天喂养试验，进一步了解其毒性作用，观察对生长发育的影响，并可初步估计最大未观察到有害作用剂量。7. 1. 5 亚慢性毒性试验一90天喂养试验，繁殖试验观察受试物以不同剂量水平经较长期喂养后对动物的毒性作用性质和作用的靶器官，了解受试物对动物繁殖及对子代的发育毒性，观察对生长发育的影响，并初步确定最大未观察到

17、有害作用剂量和致癌的可能性$为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。5 GB 15193.1-2003 7. 1. 6 代谢试验了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官s为选择慢性毒性试验的合适动物种（species）、系（strain）提供依据g了解代谢产物的形成情况。7. 1. 7 慢性毒性试验和致癌试验了解经长期接触受试物后出现的毒性作用以及致癌作用；最后确定最大未观察到有害作用剂量，为受试物能否应用于食品的最终评价提供依据。7.2 各项毒理学试验结果的判定7. 2. 1 急性毒性试验如LO小于人的可能摄入量的10倍，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒理学试

18、验。如大于10倍者，可进入下一阶段毒理学试验。7.2.2 遗传毒性试验7.2.2.1 如三项试验（Ames试验或V79/HGPRT基因突变试验，骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验，及5.2.3或5.2. 4的任一项）中，体内、体外各有一项或以上试验阳性，则表示该受试物很可能具有遗传毒性和致癌作用，般应放弃该受试物应用于食品。7.2.2.2 如三项试验中一项体内试验为阳性或两项体外试验阳性，则再选两项备选试验（至少一项为体内试验）。如再选的试验均为阴性，则可继续进行下一步的毒性试验；如其中有一项试验阳性，则结合其他试验结果，经专家讨论决定，再作其他备选试验或进入下一步的毒性试验。7

19、.2.2.3 如三项试验均为阴性，则可继续进行下一步的毒性试验。7. 2. 3 30天喂养试验对只要求进行第一、二阶段毒理学试验的受试物，若短期喂养试验未发现有明显毒性作用综合其他各项试验结果可做出初步评价；若试验中发现有明显毒性作用，尤其是有剂量反应关系时，则考虑进行进一步的毒性试验。7. 2. 4 90天喂养试验、繁殖试验、传统致畸试验根据这三项试验中的最敏感指标所得最大未观察到有害作用剂量进行评价，原则是37.2.4.1 最大未观察到有害作用剂量小于或等于人的可能摄人量的100倍表示毒性较强，应放弃该受试物用于食品。7.2.4.2 最大未观察到有害作用剂量大于100倍而小于300俄者，应

20、进行慢性毒性试验。7.2.4.3 大子或等于300倍者则不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。7.2.5 慢性毒性和致癌试验7. 2. 5. 1 根据慢性毒性试验所得的最大未观察到有害作用剂量进行评价的原则是z7.2.5.1.1 最大未观察到有害作用剂量小于或等于人的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应放弃该受试物用于食品。7.2.5.1.2 最大未观察到有害作用剂量大于50倍而小于100倍者，经安全性评价后，决定该受试物可否用于食品。7.2.5.1.3 最大未观察到有害作用剂量大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品。7.2.5.2 根据致癌试验所得的肿瘤发生率、潜伏期和多发性等进行

21、致癌试验结果判定的原则是：凡符合下列情况之一，并经统计学处理有显著性差异者，可认为致癌试验结果阳性。若存在剂量反应关系，则判断阳性更可靠。7.2.5.2.1 肿瘤只发生在试验组动物，对照组中无肿瘤发生。7.2.5.2.2 试验组与对照组动物均发生肿瘤，但试验组发生率高。7. 2. 5. 2. 3试验组动物中多发性肿瘤明显，对照组中元多发性肿瘤，或只是少数动物有多发性肿瘤。7.2.5.2.4 试验组与对照组动物肿瘤发生率虽无明显差异，但试验组中发生时间较早。7.2.6 新资源食品等受试物在进行试验时，若受试物掺入饲料的最大加入量（超过5%时应补充蛋白6 GB 15193.1-2003 质等到与对

22、照组相当的含量，添加的受试物原则上最高不超过饲料的10%）或液体受试物经浓缩后仍达不到最大未观察到有害作用剂量为入的可能摄入量的规定倍数时，综合其他的毒性试验结果和实际食用或饮用量进行安全性评价。8 进行食晶安全性评价时需要考虑的因素8. 1 试验指标的统计学意义和生物学意义在分析试验组与对照组指标统计学上差异的显著性时，应根据其有无剂量反应关系、同类指标横向比较及与本实验室的历史性对照值范围比较的原则等来综合考虑指标差异有无生物学意义。此外如在受试物组发现某种肿瘤发生率增高，即使在统计学上与对照组比较差异元显著性，仍要给以关注。8.2 生理作用与毒性作用对实验中某些指标的异常改变，在结果分析

23、评价时要注意区分是生理学表现还是受试物的毒性作用。8.3 人的可能摄入量较大的受试物应考虑给予受试物量过大时，可能影响营养素摄入量及其生物利用率，从而导致动物某些毒理学表现，而非受试物的毒性作用所致。8.4 时间毒性效应关系对由受试物引起的毒性效应进行分析评价时，要考虑在同剂量水平下毒性效应随时间的变化情况。8.5 人的可能摄入量除一般人群的摄入量外，还应考虑特殊和敏感人群（如儿童、孕妇及高摄入量人群）。对孕妇、乳母或儿童食用的食品，应特别注意其胚胎毒性或生殖发育毒性、神经毒性和免疫毒性。8.6 人体资料由于存在着动物与人之间的种属差异，在评价食品的安全性时，应尽可能收集人群接触受试物后的反应

24、资料，如职业性接触和意外事故接触等。志愿受试者的体内代谢资料对于将动物试验结果推论到人具有很重要的意义。在确保安全的条件下，可以考虑遵照有关规定进行人体试食试验。8. 7 动物毒性试验和体外试验资料本程序所列的各项动物毒性试验和体外试验系统虽然仍有待完善，却是目前水平下所得到的最重要的资料，也是进行评价的主要依据，在试验得到阳性结果，而且结果的判定涉及到受试物能否应用于食品时，需要考虑结果的重复性和剂量反应关系。8.8 安全系数由动物毒性试验结果推论到人时，鉴于动物、人的种属和个体之间的生物学差异，一般采用安全系数的方法，以确保对人的安全性。安全系数通常为100倍，但可根据受试物的理化性质、毒

25、性大小、代谢特点、接触的人群范围和人的可能摄入晕、食品中的使用量及使用范围等因素，综合考虑增大或减小安全系数。8.9 代谢试验的资料代谢研究是对化学物质进行毒理学评价的一个重要方面，因为不同化学物质、剂量大小，在代谢方面的差别往往对毒性作用影响很大。在毒性试验中，原则上应尽量使用与人具有相同代谢途径和模式的动物种系来进行试验。研究受试物在实验动物和人体内吸收、分布、排泄和生物转化方面的差别，对于将动物试验结果比较正确地推论到人具有重要意义。8. 10 综合评价在进行最后评价时，必须综合考虑受试物的理化性质、毒性大小、代谢特点、蓄积性、接触的人群范围、食品中的使用量与使用范围、人购可能摄入量等因

26、素，在受试物可能对人体健康造成的危害以及其可能的有益作用之间进行权衡。评价的依据不仅是科学试验的结果，而且与当时的科学水平、技术条件以及社会因素有关。因此，随着时间的推移，很可能结论也不同，随着情况的不断改变，科学技术的进步7 GB 15193. 1-2003 和研究工作的不断进展，有必要对已通过评价的化学物质进行重新评价，做出新的结论。对于己在食品中应用了相当长时间的物质，对接触人群进行流行病学调查具有重大意义，但往往难以获得剂量反应关系方面的可靠资料；对于新的受试物质，则只能依靠动物试验和其他试验研究资料。然而，即使有了完整和详尽的动物试验资料和一部分人类接触者的流行病学研究资料，由于人类的种族和个体差异，也很难做出能保证每个人都安全的评价。所谓绝对的安全实际上是不存在的a根据上述材料，进行最终评价时，应全面权衡和考虑实际可能，从确保发挥该受试物的最大效益，以及对人体健康和环境造成最小危害的前提下做出结论。8