DB32 T 4555-2023 动物来源生化药品制法及质量控制技术规范.pdf
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1、!7,江苏省市场监督管理局发 布中 国 标 准 出 版 社出 版动物来源生化药品制法及质量控制技术规范Technical specifications of production and quality control on biochemical drugs of animal sources20230922 发布20231022 实施CCS C 20DB32/T 45552023ICS 11.120.10DB32/T 45552023前言 引言 1 范围 12 规范性引用文件 13 术语和定义 14 原材料质量控制 14.1 来源 14.2 性状 24.3 包装、贮存与运输 24.4 人员
2、、厂房、设施与设备 25 中间品生产工艺 25.1 工艺描述和流程图 25.2 提取、分离 35.3 初步纯化 35.4 干燥、粉碎与混合 36 中间品质量控制 36.1 性状 36.2 生物活性 36.3 杂质 36.4 外源因子 46.5 包装、贮存与运输 46.6 人员、厂房、设施与设备 47 原料药/原液生产工艺47.1 工艺描述和流程图 47.2 提取、分离 57.3 纯化 57.4 干燥、粉碎、混合、包装 57.5 人员、厂房、设施与设备 58 病毒安全性控制 68.1 病毒去除/灭活 68.2 产品病毒污染的检测 69 原料药/原液质量控制6目 次DB32/T 455520239
3、.1 性状 69.2 鉴别 69.3 生物活性 79.4 杂质 79.5 纯度 79.6 微生物限度 79.7 安全性指标 79.8 残留溶剂 79.9 元素杂质 7附录 A(规范性)制法要求 8参考文献9DB32/T 45552023前言本文件按照 GB/T 1.12020标准化工作导则 第 1 部分:标准化文件的结构和起草规则的规定起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由江苏省医药标准化技术委员会归口。本文件起草单位:常州千红生化制药股份有限公司、江苏省食品药品监督检验研究院。本文件主要起草人:陶翎、陆益红、周翔、石蓓佳、裘旭华、李晶晶、张圆
4、、潘莎莎、汪庆燕、吴海燕。DB32/T 45552023引言2017 年,国家食品药品监督管理总局发布了生化药品附录,作为药品生产质量管理规范(2010 年修订)的配套文件,对动物来源的生化药品生产质量管理进行全面规范。中国药典(2020 年版)四部收载了动物来源药用辅料指导原则,相关内容弥补了我国对动物来源药用辅料在技术规范层面的空白,揭示了动物来源产品的潜在风险,从规范原材料选择、生产工艺和过程控制、质量研究和稳定性研究、供应商审计等环节作了详细规定,并为加强动物源生化药品全过程管理提供参考。由于部分生化药品上市较早,标准较为宽泛,传统生化药生产工艺在遵守 生化药品附录动物来源药用辅料指导
5、原则,保证全生命周期药品质量安全有效,缺少切合传统生化药生产特点的制法规范。本文件针对动物来源生化药品的特点,从技术上对原材料、中间品、原料药/原液的质量控制和生产工艺的全流程进行了规范。DB32/T 45552023动物来源生化药品制法及质量控制技术规范1范围本文件规定了动物来源生化药品原材料、中间品、原料药/原液质量控制及相关生产工艺的技术要求。本文件适用于动物来源生化原料药/原液的制备。本文件不适用于以动物体液和分泌物为原料的原料药/原液的制备。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文件,仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期
6、的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。生猪屠宰管理条例(中华人民共和国国务院令第 742 号)动物检疫管理办法(中华人民共和国农业农村部令 2022 年第 7 号)3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1动物来源生化药品biochemical drugs from animal source从健康动物的器官、组织等中经前处理、提取、分离、纯化等制得的安全、有效、质量可控的药品。注:主要包括蛋白质、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核酸、核苷酸及其衍生物、脂、酶及辅酶等(不包括生物制品附录所列产品)。3.2原材料raw materials用于生化药品生产的动物器官、组织等起始
7、物料,不包括辅料。3.3中间品intermediate products原材料经破碎、提取、初步纯化,得到的符合特定质量标准的中间体或粗品。3.4原料药/原液active pharmaceutical ingredients/bulk solution中间品经提取、纯化,各项指标符合药用质量标准规定的产品。4原材料质量控制4.1来源4.1.1动物来源明确,且经检疫合格,采集后应有批号,保证可追溯性。1DB32/T 455520234.1.2来源变更时应有充分的评估措施。4.1.3原材料采集单位应有合法资质,并根据原料药的质量要求,按照生猪屠宰管理条例或者动物检疫管理办法的规定,建立检疫制度,制
8、定检疫方法。4.1.4对原材料来源中可能影响有效成分的因素,应提出相应的要求,如种属、年龄、采集部位及方法、采集后的保存方法与有效期等,并制定原材料的质控标准。涉及牛源的应取自无牛海绵状脑病地区的健康牛群。4.1.5动物来源生化药品制法应按照附录 A 的要求进行。4.2性状根据不同来源的原材料(如器官、组织等)特点,制定不同的性状标准,包含外观、色泽、气味、新鲜度(参考 GB 5009.2282016,针对不同器官来源制定相应标准),必要时采用聚合酶链式反应(PCR)法进行种属鉴定。4.3包装、贮存与运输4.3.1包装原材料贮存和运输期间的包装材料或容器不应对其质量产生影响,直接接触原材料的包
9、装材料或容器至少应符合食品包装材料要求。包装材料或容器的供应商和材质应相对固定。最小包装单元应印制或贴有标签,注明原材料名称、采集地点、采集时间、贮存条件、采集批号等内容。4.3.2贮存原材料贮存条件、不同条件下的贮存期限等应按照既定要求执行,必要时应采取措施确保对贮存过程中的温度进行控制。如确需采取额外措施(如杀菌、添加防腐剂等)控制微生物滋生,应确保对最终产品质量不造成负面影响。4.3.3运输根据原材料特性,评估供应链传送时的污染风险,采取相应的防止外源污染和交叉污染措施,并应关注传播性动物疾病,如海绵状脑病等。原材料的运输期间,还应满足贮存的质量要求。4.4人员、厂房、设施与设备4.4.
10、1人员从事原材料采集的相关人员,应根据其采集的物品特性和所从事的生产操作,定期进行相关法律法规、专业知识、卫生及安全防护要求等方面的培训,并定期进行健康体检,建立个人培训和健康档案。4.4.2厂房、设施与设备用于原材料采集的厂房设施与设备应满足采集的需要,符合卫生管理和国家相关规定的要求,应与原料药/原液制备和制剂生产区域分开。原材料采集单位的上述要求由中间品或原料药/原液生产厂家按照供应商管理要求进行管理。5中间品生产工艺5.1工艺描述和流程图设置动物来源的原材料制备中间品的工艺流程,明确工艺过程的关键环节、控制方法和工艺参数,研2DB32/T 45552023究并确定参数范围,规定主要生产
11、设备和操作过程,经充分验证后,制定操作规程并严格执行。根据需要可绘制涵盖所有工艺步骤并标明主要工艺参数的工艺流程图,以便于生产过程的操作和质量控制。在生产过程中应根据物料特性和设备情况,评估原材料在传送时的污染风险,采取相应的预防污染措施,并应考虑直接与生产设备接触的物料或中间品(如可能接触产品的润滑剂)的污染风险。5.2提取、分离通过物理方法(如破碎、剥离、加热等)或化学方法(如酶解、调节酸碱度等)从原材料中提取并分离目标组分。其工艺参数及范围、生产设备(包括设备原理、操作参数)等信息应经过验证或确认,确保原材料中的目标组分得到充分释放。5.3初步纯化通过盐析法、有机溶剂沉淀法、吸附法、等电
12、点沉淀法、结晶等方式对目标组分初步纯化时,工艺参数及范围、生产设备(包括设备原理、操作参数)等信息应经过验证或确认,如稳定性和工艺一致性容易受到影响时,应对中间品建立适宜的内控质量标准。该步骤是对目标组分的富集,关键点在于收率和活性保护,宜采用有机溶剂过量沉淀和过量树脂充分吸附的策略,在充分富集活性物质的同时去除杂质,并避免外源性杂质引入和微生物污染。5.4干燥、粉碎与混合5.4.1干燥通过特定设备去除湿物料中的湿分(水分或其他溶剂),获得干燥物料。中间品最终状态为液体或干燥可能会影响其活性,可不进行该工艺步骤。5.4.2粉碎与混合通过特定设备进行粉碎、混合获得相对均一的中间品。粉碎、混合的工
13、艺参数及范围、生产设备(包括设备原理、操作参数)及性能(如中间品干燥箱的温度分布、混合机的混合均一性)等应经过验证或确认。如中间品为液体状态,可不进行该工艺步骤。6中间品质量控制6.1性状根据中间品特征,制定不同的性状标准,依次对其颜色、外形、气味等进行描述。若气味、性状不能清晰地判定中间品的新鲜度时,参考 GB 5009.2282016 对新鲜度进行测定。6.2生物活性制定相应的生物活性测定方法和标准,并对测定方法进行方法学验证。6.3杂质根据原材料的来源,充分评估原材料中潜在的特有杂质,制定相应的内控标准(如肝素中间品多糖类,特有天然来源杂质为硫酸皮肤素、硫酸软骨素;猪胰脏来源的胰激肽原酶
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