药物化学课程讲义.ppt

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1、药 物 化 学,Medicinal Chemistry,第一章 绪 论( Introduction ),一、药物化学的研究内容和任务 二、药物化学与其它学科的关系 三、药物化学的发展概况 四、我国药物化学发展,Definition of Medicinal Chemistry,Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the inventio

2、n, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships. IUPAC,药物化学(Medicinal Chemistry),药物化学是建立在化学学科、医学和生物学科基础上，设计

3、、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。药物化学研究的对象是化学药物。,化学药物( Chemical Drugs),化学药物是指对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。这些化学药物并具有一定的化学结构。根据来源，化学药物可分为：无机药物、合成药物和天然药物三大类。,制药化学 （Pharmaceutical Chemistry）,关于已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、分析确证、质量控制以及化学结构改造的研究。 它回答的问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的实际应用。 早期的药物化学主要

4、是研究这一方面的内容。,青霉素的发现,德国生物化学家钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化,英国病理学家弗洛里负责对动物观察试验,英国细菌学家弗莱明发现青霉素,1945年，三人共同获得了诺贝尔生理学和医学奖,药物化学 （Medicinal chemistry）,研究化合物的化学结构和（或）性质同机体相互作用的关系，即构效关系（StructureActivity Relationships ，SAR ）并通过研究化合物与生物体相互作用的物理或化学过程，从分子水平上解析药物的作用机理（Mechanism of Action）和作用方式（Mode of Action）。 回答的问题是怎样发现

5、一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。,构效关系 （Structure-activity relationship, SAR）,SAR ：Study on the relationship between structure and activity of medicine. 研究药物的化学结构和生物活性之间的关系。,R-(-)和S-(-)肾上腺素与受体结合示意图,一般认为，该类药物有三部分和受体结合，即氨基、苯环和二个酚羟基、 醇羟基。,药物化学的研究内容 （The scopes of medicinal chemistry）,研究药物的构效关系（SAR）。 研究化学药物的制备原理、合成路

6、线及其稳定性。 阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用。 研究药物在体内吸收、转运、分布的规律及代谢产物。 通过药物分子设计(Molecular drug design)或对具有一定生物活性化合物的分离、鉴定或结构修饰，获得新化学实体(New chemical entities)，创制可用于临床的药物、发展新药。,药物化学的任务 (The purpose of medicinal chemistry),1.不断探索研究和开发新药 发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（Lead Compounds），对其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现有药物或有效化合物，以期获得

7、更为有效、安全的药物。 2. 实现药物的产业化 研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计适合国情的产业化工艺。 3. 为合理用药服务 研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究服务。,先导化合物 （Lead Compounds）,The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity, but may have many other undesirable characteristics, for e

8、xample, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems. The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.,先导化合物的发现 （Discovery of Lead Compounds）,Random Screening Non

9、random Screening Drug Metabolism Studies Clinical Observations Rational Approaches to Lead Discovery,二、药物化学与其它学科的关系 （The relationship between medicinal chemistry and other science）,始于19世纪，当时统称作药物学，包括现在的药物化学、药理学和药剂学等。 百多年来，随着人类社会的进步和自然科学的发展，上述内容逐渐从药物学中独立出来，由粗旷的整合型知识分解成彼此独立的学科，药物化学成为一门有特定研究范围的应用基础学科。

10、近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，计算机科学、量子化学、分子力学和数学也逐渐渗透到药物化学学科中。 药物化学学科的发展向这些学科提出更多的问题，推动了这些学科的发展，反过来这些学科的发展以及新的研究成果或新的学说的出现又促进了药物化学的发展，为新药的创制、药物的合理使用提供了基础。,药物化学涉及的主要学科,化学学科 Chemical science,生命科学 Life science,计算机信息技术 Computer information technology,化学学科（Chemical Science）,有机化学：研究药物的合成原理和方法；其结构理论和反应机理，通过借鉴或

11、直接应用，对讨论药物分子和机体内生物大分子间相互作用和分析构效关系，往往可以得到满意的解释。 分析化学和物理化学：研究药物的理化性质、结构的鉴定、质量的控制，为药物的质量研究提供保证。同时也为新药的设计提供参考依据。如近年提出的“Rule of “理论。 量子化学：计算药物分子的轨道参数、能量和电荷密度，物理化学和物理有机化学涉及的能量过程和分子的结构参数，成为药物分子的化学结构的重要表达方式。,The Rule of 5 for Predicting the poor absorption or permeation of bioactive compounds,The MW is over

12、 500; The lg P is over 5; There are more than 10 rotary bonds; There are more than 5 H-bond donors; There are more than 10 H-bond acceptors.,生命科学（Life Science）,药理学、毒理学和药物代谢动力学为评价药物的活性、安全性和在体内的处置过程，提供动物模型、试验方法和数据，得出的量效关系和时效关系，可推断药物作用的理化本质和作用机理。 分子药理学和生物化学从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。通过药物与机体内物质（酶、蛋

13、白、核酸、膜等）的化学或物理化学的反应，揭示药物产生的效应（活性或毒性）的微观过程，以把握受体部位的理化环境和拓扑结构，以及与药物的相互作用本质。 生理学和病理学提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异选择性作用的新药，提供生理学和生物化学依据。,计算机信息技术 （Computer information technology）,计算机辅助药物研究（Computer-aid drug design, CADD）是最近发展的新技术，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。 定量构效关系（Quantitative structur

14、e-activity relationship, QSAR）精确地揭示化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且可以预测化合物的生物活性与体内命运。 和X线结晶学、计算机图形学相结合反应药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物分子的药效构象、诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直观的手段。,三、药物化学的发展概况 (The Brief Development of Medicinal Chemistry),药物研究与开发的历史，是个由粗到精，由盲目到自觉，由经验性的试验到科学的合理设计的过程，大致可以分为3个阶段： （一）发现阶段（Discover

15、y） （二） 发展阶段(Development） （三） 设计阶段（Design）,（一）发现阶段（Discovery）,始自19世纪末至20世纪30年代。 当时从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。 “神农尝百草，日三毒”，反映了我国史前对植物药的应用。西方也是首先使用天然产物作为药物。,吗啡的发现,从阿片中提取吗啡是发现天然药物的另一成就。虽然吗啡有严重的成瘾性和引起便秘等副作用，但迄今吗啡仍是临床使用的重要的镇痛药。,强心苷,从毛花洋地黄叶中分离的强心苷有强心作用，也是19世纪药物发展的重要成就。洋地黄毒苷、地高辛和甲地高辛等是重要的强心药物。,可卡因,可卡因是从南美植物古柯中得到的

16、，古代印第安人咀嚼古柯叶以驱除疲劳和饥饿，并有欣快感。19世纪发现可卡因有局麻作用，至今仍为外用局部麻醉药。,阿托品,从颠茄、莨菪和曼陀罗等茄科植物中分离的莨菪类生物碱，是一类抗胆碱药物，能够解除平滑肌痉挛，有代表性的药物是阿托品，临床上仍在广泛使用。,其它植物药,从金鸡纳树皮中分离的抗疟药奎宁，从南美马钱子科和防己科植物提取的肌肉松弛药筒箭毒碱等在药物的发展史、新药的创制和药物化学和药理学的发展上也都有重要的作用。,合成化合物的应用,化学工业的发展，某些天然的和合成的有机染料和中间体，经药理学试验证明有效，此时也开始了在临床用于致病菌的感染治疗。 乙醚和氯仿用作全麻药，阿司匹林和水杨酸类化合

17、物用于解热镇痛，水合氯醛和乌拉坦等用作催眠药，亚甲蓝可对细胞染色，具有抗疟作用，锥虫砷胺治疗梅毒病等，都是当时合成药物的重要代表。,理论上的发展（1） （ The theoretic development of Discovery ）,由于生物化学、生理学、药理学的进展，逐渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现类似的药效都具有共同的基本结构，提出了药效团（Pharmacophore）的概念，指导简化改造天然产物的化学结构，发展了作用相似，结构简单的合成药物。,普鲁卡因的发现,理论上的发展（2） （ The theoretic development of Discov

18、ery ）,1900年，Ehrlich根据抗体对抗原性物质具有高度特异性提出了受体这一概念，他在研究化疗药物作用于锥虫的作用部位时提出了“锁与钥”的配体受体作用模型假说，认为药物必须与原生质中的某些物质的特定基团结合“固定”才能发挥作用。这一理论被认为是现代化学治疗（Chemotherapy）和分子药理学（Molecular Pharmacology）的始点。,理论上的发展（3） （ The theoretic development of Discovery ）,Langmiur后来用电子等排概念（Isosterism解释有机化学和药物化学中的构-性和构效关系。,（二）发展阶段(Develo

19、pment）,大致是在20世纪30年代到60年代。 其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。,发展阶段涌现的合成药物,由百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药。 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究。 甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用，皮质激素类药物治疗牛皮癣。 神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出长足的进步。,磺胺药物的研制,1932年12月20日，德国药物学家、病理学家、细菌学家德国Dumagk首先发现红色染料百浪多息(P

20、rontosil)可治愈小鼠的细菌感染，并证明百浪多息体外实验对细菌无抑制作用，是由于肝脏酶的还原作用生成磺胺而奏效，从而开辟了化学治疗的新纪元。,磺胺的化学结构类似于对氨基苯甲酸，是二氢叶酸合成酶抑制剂，阻止了细菌的生长。由百浪多息开始，研制出多种强效的磺胺药物。 磺胺药的发现使人们首次有了治疗诸如肺炎、产褥热等疾病的药物。1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。,百浪多息(Prontosil),水溶性,利尿药,降血糖,抗疟药,抗炎药,抗通风药,格列齐特,格列吡嗪,甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,磺胺异丙噻唑,磺胺丁脲,乙酰唑胺,氢氯噻嗪,氯噻嗪,抗生素类药物研制的历史,青霉素G 1929,半合

21、成青霉素,头孢菌素C 1945,第一代头孢 菌素(1962),第二代 头孢菌素,第三代 头孢菌素,第四代 头孢菌素,链霉素（1944）,氯霉素（1947）,红霉素（1952）,万古霉素（1956）,金霉素（1948） 土霉素（1950） 四环素（1952）,半合成四环素类,半合成红霉素类,利福霉素（1958）,卡那霉素（1957）,庆大霉素（1963）,利福平,氨基糖苷类,内 酰胺类,氯霉素全合成（1949）,激素类药物的研制,皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等是体内产生的微量物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官功能等作用。 通过对这些甾体激素的结构解析和构效关系的研究，创制出可的松、氢

22、化可的松、氟轻松、地塞米松、丙酸睾丸素、雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似物等。,合成雄激素,1. 为增加睾酮的作用持续时间，将17羟基酯化，得到睾酮的长效衍生物。,2. 在17位增加一个甲基，不易代谢，可以口服。甲睾酮具有口服活性。,合成甾类雌激素,1. 雌二醇的酯 雌二醇的3和17都有羟基，通过成酯修饰，使成为长效肌肉注射药物。,2. 解决雌二醇口服问题的成功方法是在17位引入乙炔基来稳定17羟基。,糖皮质激素的发展,抗结核药的研制,一向认为是不治之症的肺结核病，由于研制出雷米封、链霉素、对氨基水杨酸钠，以及后来的利福平、利福喷丁等药物的问世，结核病能够完全治愈而不再威胁人类生命，从而曾

23、全球性地控制了结核病。 但是，近年来由于环境和营养问题，以及药物的滥用而造成的耐药性，导致结核病在世界范围的卷土重来，研制新型抗结核病药物已成为迫切的任务。,烷化剂的研制,在寻找抗肿瘤药的过程中，人们忆起自第二次世界大战中使用的化学战剂芥子气所引起的细胞毒作用，有可能成为杀灭肿瘤组织的手段，从而创制出例如氮芥类烷化剂。这类药物可对肿瘤细胞的DNA发生烷基化反应，导致遗传信息的破坏，达到治疗目的。 环磷酰胺、美发仑、塞替哌、环己亚硝脲等是有代表性的烷化剂药物。,抗肿瘤药抗代谢物的研制,在研究核苷和核苷酸的生物合成，了解酶在合成核苷酸的作用，确定了抗代谢物原理基础上合成了另一类抗肿瘤药，例如氟尿嘧

24、啶是RNA的碱基尿嘧啶的5位氢被氟原子置换，氟原子作为“蒙骗基团”被肿瘤细胞误认为正常成分而使用，导致癌细胞死亡。,理论上的发展,分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。 从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的印记。,（三）设计阶段（Design）,始于20世纪60年代。在这之前药物的研究与开发遇到了困难。 一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大

25、的耗费，而成效并不令人满意； 另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸(Teratogenic)、致突变(Mutagenic)和致癌(Carcinogenic)性试验，从而增加了研制周期和经费。,反应停致海豹样婴儿,药物设计及其发展,将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上，即药物设计。 1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法。 定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机理和新药设计起着日益重要的作用。用计算机图形学技术、结合X-射线结晶学和定量构效关系的研究，发展成所谓3D-QSAR（三维定量构效关系）。 用计算机辅助研究药物在

26、体内的过程(计算机辅助药物设计)，从整体水平为研究设计新药提供了新的方法和参数。,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢产物、肽类以及兴奋性氨基酸等生理作用的解析。 体内微量内源性物质作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术发展新药都取得了很大进展。 受体学说及受体分离纯化技术的发展，探索药物分子与受体结合的模式和选择性。 受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激动剂和阻滞剂的发现，酶的自杀性底物（Enzyme Suicide Substrate）的临床应用。,合理药物设计 （rational drug design）,合理药物设计是依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸

27、等潜在的药物作用靶位，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药 这些药物往往具有活性强、选择性好、副作用小的特点。,以受体为靶点,药物与受体结合才能产生药效，同时必须具有高度的选择性和特异性。 受体的亚型和新受体不断地被发现和克隆表达，如肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、羟色胺受体。 例如6070年代间受体阻断剂类心血管药物和H2受体阻断剂类抗溃疡药的发展。,以酶为靶点,酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用，对靶酶具有高度亲和力和特异性。 世界上销售量最大的个药物中近一半为酶抑制剂。 研究较多的有：血管紧

28、张素转化酶（ACE）抑制剂、肾素抑制剂、HMGCoA抑制剂、环氧酶抑制剂、芳构酶抑制剂、还原酶抑制剂、一氧化氮合酶抑制剂。,以离子通道为靶点,钠通道阻断剂（I类抗心律失常药） 钙拮抗剂（抗高血压药、心绞痛药和心律失常药） 钾通道激活剂（抗高血压药、抗心绞痛药）和拮抗剂（III类抗心律失常药） 氯离子通道启开剂（苯二氮卓类）,以核酸为靶点,以癌基因为药物设计的靶，利用反义技术抑制细胞增殖。 以已知的抗肿瘤药为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药。 抗真菌药,前药、硬药和软药的应用,前药(Prodrug)、硬药(Hard-drug)和软药(Soft-drug)原理的广泛使用，把药物化学提高到了新的水

29、平。,Prodrug,Prodrug is refered to a pharmacologically inactive compound that is transformed by the mammalian system into an active substance by either chemical or metabolic means. This included both compounds that are designed to undergo a transformation in order to yield an active substance and thos

30、e that were discovered by serendipity to do so.,Hard-drug,Hard drugs are compounds designed to contain those structural characteristics necessary for pharmacological activity but in a form not susceptible to metabolic or chemical transformation. In this way, the production of any toxic metabolite is

31、 avoided, and there is an increased efficiency of action.,Soft-drug,Soft drug are active compounds that, after exerting their desired pharmacological effect, are designed to undergo metabolic inactivation to give a nontoxic product.,组合化学,世纪年代初发展的组合化学（Combinatorial Chemistry）方法，快速大量合成新化合物，并运用高通量和自动化筛

32、选枝术，大大加快了新药寻找过程。,药物化学学科面临挑战和机遇,21世纪药物研究将从经验式普筛的机遇方式进入组合化学(Combinatorial chemistry)与合理药物设计(Rational Drug Design)相结合的研究途径。 但至今为止人们对心脑血管疾病、恶性肿瘤、免疫缺损、精神和遗传性疾病、老年病等尚没有或缺少有效药物。,四、我国药物化学发展 (Achievement of PRC in Medicinal Chemistry),我国在古代，草药即被用来治疗疾病，有“神农尝百草”的传说，著于公元1到2世纪的神农本草经收载365种药物，经过历代不断实践总结至1587年明代李时珍

33、的本草纲目，收载1892种植物、动物和矿物药，现已被译为英、法、德、俄、曰等文字出版为世界药学名著。,新药研究 ( New drug research),1949年以前，由于我国在现代科学技术研究方面比较落后，特别是化学工业几乎是空白，极大的影响了我国药学事业的发展。当时仅能生产几种化学合成药物，对中药的研究仍然是传统和经验的方式。 建国后，我国药物化学事业有很大发展，几十年以来我国药品生产和新药研究从无到有，已建成了比较完整的生产和研究体系，目前，我国已能生产原料药1000余种。 我国经济处于恢复发展时期，难于对新药研究提供大量经费支持 。改革开放以来，对新药研究投资逐年加大。 1993年1

34、月起我国开始实施药品专利法，药品生产开始从仿制转向创新。,新药研究投资 (Investment new drug research),据美国国会技术评价局1993年报告，美国开发一个新药成本为3.59亿美元，平均5000个化合物只有5个能进入临床试验，其中只有一个能够上市，研究开发一个新药平均需要12年。,我国医药工业研究和生产的发展,50年代青霉素类、四环素类、氯霉素。60年代计划生育药、甾体激素类药物。7080年代半合成青霉素类和头孢菌素类抗生素药、抗肿瘤药、心血管药物、消化系统药和喹诺酮类药物。,我国中药研究取得很大成绩,我国丰富的中草药资源及其活性成分和宝贵的中医药临床经验为我国的优势

35、。因此，以有效天然产物为先导物进行结构改造和优化，合成其衍生物/类似物，获得更有效的化合物，仍是切合我国国情的行之有效的发现新药的途径。,青蒿素,我国从传统抗疟中药青蒿（也称黄花蒿）中分离出青蒿素，对氯喹有抗药性的疟原虫有效。青蒿素结构修饰得到的双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，抗疟作用增强，毒性低，已在国外注册，进人国际市场。,莨菪烷类生物碱,从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的莨菪烷类生物碱山莨菪碱（Anisodamine）和樟柳碱（Anisodine），前者主要用于感染中毒性休克，血管性疾患等，后者用于血管性头痛等的治疗。,石杉碱甲,从石杉属植物千层塔中分离出石杉碱甲(Huperz

36、ine A)能改善老年记忆减退，治疗老年性痴呆症。,从吊石苣苔植物中分离出石吊兰素(Lysionotin)对淋巴结核、肺结核有显著疗效。 从防己科植物河谷地不容中分离出千金藤啶碱(Stopholidine)用于治疗血管性头痛、偏头痛等。 1997年治疗冠心病的复方丹参滴丸。,其他药物,合成药物研究取得的成绩,从中药五味子中的有效成分五味子丙素进行结构简化创制的降低丙氨酸氨基转移酶治疗肝炎的药物联苯双酯（Bifendate）。 对芬太尼进行结构改造，得到了强效镇痛药羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）。 对抗肿瘤转移药乙亚胺进行结构改造发展了乙双吗晽（Bimolane）和丙双吗晽（AT2153

37、）等抗肿瘤药物等。,联苯双酯,羟甲芬太尼,8,6000,13000,四、药物化学发展的新方向 （New Trends in Medicinal Chemistry),合理药物设计（Rational Drug Design）计算机辅助药物设计（CADD）手性药物（Chiral Medicine）,手性药物(1),沙利度胺的致畸性在给人们以警示作用的同时，还提示光学异构体之间药理活性的差异。 沙利度胺分子中含有一个不对称原子，当年孕妇服用的是消旋化合物，后来深入研究表明，只有D对映体有致畸作用，而来L对映体却是安全的，作为免疫调节剂成为抗关节炎和治疗乳腺癌药物。在美国用于治疗癌症病人的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。,手性药物(2),光学异构体之间除旋光性质相反外，其余物理化学性质完全相同。 但由于人体的细胞膜、酶和受体具有不对称性，它们能够“识别”两个手性分子的差异，在吸收、分布、代谢、排泄和与受体的作用类型、强度等方面通常是不同的，因而造成药效和（或）毒性之差异，在这个意义上，对映异构体应当视作两个不同的化学实体。研究手性药物的合成、拆分、检测方法以及药理毒理作用，已是新药创制的重要内容。,