CNS 14393-7-2005 Biological evaluation of medical devices - Part 7 Ethylene oxide sterilization residuals《医疗器材生物性评估－第7部：环氧乙烷灭菌之残留物》.pdf

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1、 1 印行年月 94 年 10 月 本標準非經本局同意不得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 類號 ICS 11.040.70 T5013-7 14393-7 經濟部標準檢驗局印行 公布日期 修訂公布日期 94 年 3 月 25 日 年月日 (共 51 頁 )醫療器材生物性評估 第 7 部：環氧乙烷滅菌之殘留物 Biological evaluation of medical devices Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals 1. 適用範圍：本標準規範以環氧乙烷滅菌之個別醫療器材上殘留環氧乙烷及 2-氯乙醇的可容許限制值、測定環氧乙

2、烷及 2-氯乙醇的步驟、及判定器材符合標準可放行的方法。附錄中亦包含更多的背景數據及指引。 本標準不包括以環氧乙烷滅菌但不與人體接觸的器材，如體外用之診斷器材。 2.用語釋義 本標準之用語除依據 CNS 14393-1醫療器材生物性評估第 1 部：評估與試驗之規定外另作下述之定義。 2.1 模擬使用之萃取 (simulated-use extraction)：為模擬產品使用情形，以水萃取的方法，評估日常使用的器材對患者或使用者可能接觸的殘留物含量，以證明是否符合本標準之要求。 備考：分析實驗室確效的工作，在於證實模擬使用之萃取的使用是在預定用途的最大考驗下。產品用於模擬實驗時應在器材曝露期間可

3、能最嚴格的情況下進行，且應將曝露之組織與溫度考慮在內。 2.2 徹底萃取 (exhaustive extraction)：重覆進行萃取直到環氧乙烷或 2-氯乙醇的含量比低於首次萃取偵測量的 10 %，或殘留物的累積檢測量無顯著增加為止。 備考：因無法證實殘留物回收是否徹底，因此徹底萃取採用上述的定義。 3. 規定 備考：關於本標準限制值的資訊和其他重要背景資訊和使用本標準相關指引 都包含在附錄中。 3.1 通則 本節規定每個醫療器材以環氧乙烷滅菌處理之環氧乙烷最大可容許殘留量。以環氧乙烷滅菌之醫療器材中發現 2-氯乙醇存在時，則 2-氯乙醇的最大可容許殘留量亦予規定。 乙二醇並無曝露限制之訂定

4、係因根據風險評估指 出，當環氧乙烷殘留物在本標準的要求控制之下，是不可能存在對生物有影響的乙二醇殘留量（參見第 E.1 節）。 本標準的規定是 CNS 14393-1 生物試驗規定之額外規定。以環氧乙烷滅菌之器材須特別注意 CNS 14393-3醫療器材生物性評估第 3部：基因毒性、致癌性與生殖毒性之試驗 和 CNS 14393-10醫療器材生物性評估第 10部：刺激性及延遲型過敏性測試 的規定。所有 CNS 14393 適用的規定在每個醫療器材放行時須考慮的環氧乙烷殘留量。 2 CNS 14393-7, T 5013-7 醫療器材生物性評估結果可能比第 3.3 節所規定的限制更嚴格，第 3.

5、3 節的規定是為了預防全身性的反應而設計的。例如，所有器材尤其是小型器材皆須考慮刺激效應（參見第 E.2 節）。因可參考的數據並不完備，本標準並不考慮急性的局部反應。特別對小型器材而言，應注意發生上述效應的可能，以及單位表面積環氧乙烷的濃度。 3.2 醫療器材分類 為了制定者經醫療器材接觸之環氧乙烷與 2-氯乙醇可容許的每日最大劑量，器材須依據接觸時間的長短來分類。 器材須依照 CNS 14393-1 第 4.2 節的規定列屬於三種曝露類別之一： (1) 短期接觸：器材單次、多次使用或接觸人體時間在 24 h 以內。 (2) 長期接觸：器材單次、多次、長期的使用或接觸人體時間可能超過 24 h

6、 但少於 30 天。 (3) 永久接觸：器材單次、多次、長期的使用或接觸人體時間超過 30 天。 備考 1. 若材料或器材可屬於一種以上的類別，應實施其中較嚴格 的試驗規定。對多次曝露者，要決定器材屬於何種類別應考慮其潛在的累積效應，並將這些曝 露發生的時段記錄下來。 2.CNS 14393-1 所採用的 “多次使用 ”定義為同樣器材的重複使用。 3.3 可容許限制值 對每個器材而言依第 3.2 節分類的患者接觸的環氧乙烷和 2-氯乙醇最大可容許劑量須不超過下述規定之值。 備考：對永久接觸與長期接觸器材的限制以最大平均每日劑量表示。此限制值亦提供曝露期間的 24h，或對永久接觸的器材最初的 3

7、0 天的額外約束。這些約束規 定了患者可接觸環氧乙烷和 2-氯乙醇的含量限制。建立可容許限制值之步驟 敘述於第 E.2 節。 3.3.1 永久接觸器材 患者接觸環氧乙烷的平均每日劑量不可超過 0.1 mg/day。此外，環氧乙烷最高劑量： 最初 24h 不可超過 20 mg； 最初 30 日不可超過 60 mg； 終生不可超過 2.5 g。 患者 接觸 2-氯乙醇的平均每日劑量不可超過 2 mg/day。此外， 2-氯乙醇最高劑量： 最初 24h 不可超過 12 mg； 最初 30 日不可 超過 60 mg； 終生不可超 過 50 g。 3.3.2 長期接觸器材 患者接觸環 氧乙烷的平均每日劑

8、量不可超過 2 mg/day。此外，環氧乙烷最高劑量： 3 CNS 14393-7, T 5013-7 最初 24 h 不可超過 20 mg； 最初 30 日不可超過 60 mg。 患者 接觸 2-氯乙醇的平均每日劑量不可超過 2 mg/day。此外， 2-氯乙醇最高劑量： 最初 24 h 不可超過 12 mg； 最初 30 日不可超過 60 mg。 3.3.3 短期接觸器材 患者 接觸的環氧乙烷平均每日劑量不可超過 20 mg。 患者 接觸 的 2-氯乙醇平均每日劑量不可超過 12 mg。 備考：同時使用一種以上器材時可能導致如第 E.2.1.1 節所述之額外曝露。 3.3.4 特殊情形 對

9、於多種器材組成的系統，限制值須適用於個別器材。 人工水晶體含有之環氧乙烷殘留物，每日每個不可超過 0.5 g，每個殘留量也不可超過 1.25 g。 對於血液富氧機和血液分離機而 言，患者接觸的環氧乙烷平均每日劑量不可超過 60 mg。 對體外血液淨化裝置而言 ，環氧乙烷與 2-氯乙醇的限制值採用上述長期接觸和短期接觸類別之規定，但可能會超過環氧乙烷終生可容許的劑量。 備考：對制定某些器材的環氧乙烷限制值之原由敘述於第 E.2.1.3 節。 3.4 環氧乙烷與 2-氯乙醇殘留量之測定 制定符合第 3.3 節規定之步驟包括樣品之殘留物萃取、殘留量之測定及數據的分析和解讀。 3.4.1 安全考量 危

10、險警告：分析與取得樣品人員 在執行有關化學藥品和溶劑之作業時，應穿著適當的防護衣並在排氣櫃內 操作，且應在使用每種化學藥品前閱讀物質安全數據表。 3.4.1.1 環氧乙烷 這是一種對身體表面具有刺激性與高度反應的可燃性氣體，在很多情況下會誘發突變、胎兒毒性與畸胎的發生，對睪丸的功能有不良的影響，並可能對體內許多器官系統造成傷害。在對動物的癌症研究中，吸入環氧乙烷會導致一些贅生組織的變異包括白血病、腦瘤、乳房腫瘤，而食入或皮下非口服會導致接觸部位的腫瘤產生。一項研究指出接觸環氧乙烷之工作人員具有高致癌性與高死亡率，然而近年來關於工作人員的研究並沒有這樣的發現。 3.4.1.2 2-氯乙醇 這是一

11、種可燃性液體，對身體表面具有刺激性、急毒且快速經皮膚吸收而造成中毒。誘導突變的可能性弱，但有引起胎兒毒性和畸胎的能力，可能對體內一些器官系統如肺臟、腎臟、中樞神經系統及心臟血 4 CNS 14393-7, T 5013-7 管系統造成傷害。動物的癌症生物分析結果是陰性的。 3.4.2 殘留物之測定 須使用已確效之萃取與測量方法測定病患接觸環氧乙烷或必要時 2-氯乙醇的量。 備考：若利用附錄 C 第 C5.2 與 C5.7 節的方法分析之結果未發現 2-氯乙醇，則無需對 2-氯乙醇進一步監測。 符合上述 規定 的確效方法如附錄 C。然可使用證明符合附錄 A 之規定且以附錄 B 之方法評估之已確效

12、的任何方法。 選擇對環氧乙烷或必要時對 2-氯乙醇定量之適當萃取方法時 （第 3.4.6 節） ，其指導原則為評估給予病患之劑量，以示符合第 3.3 節之要求。 假如經徹底萃取方法顯示殘留物 含量在產品測試要求的範圍內，而完全符合第 3.3 節規定的限制範圍，則不需要以模擬使用萃取對器材作進一步的測試。當使用徹底萃取時，須特別注意第 3.3 節中關於最初 24 h 及最初 30 天的限制規定。 附錄 F 敘述並回顧了許多對環氧乙烷滅菌殘留物的分析方法。經專家學者在設備完善的實驗室進行下不同 實驗室間研究方法的評估與比較敘述於附錄 B。然而，由於無菌醫療器材之組合方法與材料之多樣性，因此，在某些

13、情形下利用附錄 B 所述的方法來檢測環氧乙烷與 2-氯乙醇的殘留量可能仍然存有問題。 任何可靠的分析方法（即證明準 確性、精確性、線性、靈敏度與選擇性）若經確效都可使用。附錄 A 包括一般之確效規定，評估選擇方法的好壞則可用附錄 B 的方法作為鑑定。 3.4.3 產品取樣 3.4.3.1 代表性 樣品 用於殘留物分析的樣品須選擇可真正代表產品者。當選擇樣品時，須注意附錄 C 所述之多項因素。由於這些因素不僅影響器材元件的最初殘留量，還影響殘留物的消散速率，因此當測試樣品從處理過之負載中取出並送至實驗室分析時亦須考慮這些因素。 在完成滅菌週期後立刻從處理過之負載中移除產品樣品，裝運到遠離滅菌地點

14、的實驗室或儲存在實驗室內等待稍後的分析，可能會損及樣品與其餘負載間殘留量的相關性。此外，若樣品不能從負載中取得，而忽略通風對樣品的影響時，須實驗以建立在一年不同季節時樣品通風及負載通風之相關性。 3.4.3.2 樣品運送 從產品負載中已取出的試驗樣品（亦可參見第 C. 1.5 節）須採取預防措施以控制實驗室條件對試驗樣品通風速率的影響或降至最低。此外，須確保操作員與分析員的安全。 樣品應留置於產品負載直到分析日。樣品從控制通風區取出到開始萃 5 CNS 14393-7, T 5013-7 取之時間應維持最短。 當分析要延後進行時，樣品須封裝、運送並冷凍。樣品須置於乾冰中，以最快的方式運送。從樣

15、品運至實驗室開封時，運送容器須有乾冰存在。另一方法為試驗樣品可在適當的通風時間下直接從產品負載取得後，立刻置入適當的萃取液或置於頂空進樣瓶中，封裝後運送到實驗室進行分析。 樣品須按照產品標籤上的使用前指引製備。 要分析的樣品應置於通風櫥內並從包裝取出。萃取應盡可能在器材從包裝取出後或使用前製備工作完成後立即開始。 3.4.3.3 “空白”樣品 當以氣向層析儀分析時，為確保無與殘留物相同滯留時間的樣品基質成分出現，須對未滅菌樣品以與環氧乙烷滅菌樣品相同處理的萃取方式作“空白”樣品，評估是否有此類可能出現的干擾物。若“空白”樣品萃取出的物質經氣相層析儀分析出與殘留物重疊的滯留時間，須修改層析條件把

16、干擾物的波峰從從待測物的波峰中分離出來，須修改層析條件或使用其他替代的分析方法。 3.4.4 樣品 /液體比例 用於器材、或可代表部分器材 的殘留物萃取之液體容量，須足夠達最佳萃取效果且同時維持偵測靈敏度 。器材樣品的性質和大小決定了最適當的萃取液體體積。許多器材使用的樣品 /萃取液體比例在 1:2 到 1:10 範圍間（即2 mL 含 1 g 樣品到 10 mL 含 1 g），由高吸收性材料組成或以填充方式萃取殘留物的器材，可能需要樣品 /萃取液比例反映液體體積的增加。無論如何，樣品 /萃取液比例不可破壞偵測靈敏度。 3.4.5 萃取時間與條件 產品萃取的目的在於顯示實際使 用器材時可能傳給

17、患者最壞情況的量：包含以每日為基礎的短期接觸、以 每日與長達每月為基礎的長期接觸，及以每日、每月與長達終生為基礎的永久接觸。如附錄 D 所示，若確定較短萃取期間限制可行時，永久接觸器材可選用下述之有效徹底萃取方法。 3.4.6 產品萃取 測定醫療器材中環氧乙烷滅菌殘留物有兩個基本萃取方法：模擬用萃取 (此為參考方法 )，徹底萃取 (此為某些情況下可接受的替代方法 )。萃取方法的選擇應須於器材的預定用途。建議萃取方法的實例在附錄 D 中有敘述。 萃取方法之選擇須針對使用在患 者之預定用途的最大考驗，而非僅是迅速分析或只將殘留物表面濃度上減到最低。 萃取溫度和時間須基於第 3.2 節和第 3.3

18、節所述病患對器材的曝露種類及接觸時間來決定。 3.4.6.1 模擬 使用 之萃取（參考方法） 3.4.6.1.1 模擬使用之水溶液萃取法是一種參考方法，其提出的結果是唯 6 CNS 14393-7, T 5013-7 一可直接和第 3.3 節說明的限制範圍比較。限制範圍是以患者接觸環氧乙烷和 2-氯乙醇的劑量來表示。 在器材例行使用時，由於必須評估患者或其他最終使用者可接受的殘留量，因此需要模擬使用的萃取方法。模擬使用之萃取須在對預定用途面臨最大考驗的狀況下進行。 例如， 許多 接觸血液和非口服的器材可由水或其他水溶液藉填充或沖洗血液或液體流徑的方式萃取（視何者恰當）。樣品萃取時間須等於或超過

19、單次使用最長時間（或可確保完全萃取） ，且其萃取溫度提供最實際的模擬考驗。另一替代的方法是準備一系列的萃取液（建議至少 3 個）以代表各個較短的時間，其萃取比例可用來計算較長或每日重複曝露的結果。 為測定環氧 乙烷 ，與必要時 2-氯乙醇在產品正常使用時接觸患者或使用者的劑量，模擬使用之水溶液萃取程序須經確證明患者的實際曝露量。 備考：模擬正常產品使用所萃取出的環氧乙烷（或 2-氯乙醇）含量不必與產品總殘留物含量類似。 水或其他水溶液 52通常在模擬使用之萃取時當作回收環氧乙烷和 2-氯乙醇殘留物的萃取液。此水溶液是用來沖提試樣內的環氧乙烷殘留物，而非用於溶解試樣材料。若目的是想以填滿器材的方

20、式模擬產品使用，器材應被萃取液填滿以消除空氣區產生。若不立刻進行分析，應將萃取液從試樣移到以聚四氟乙烯為墊片的樣品瓶中密封。 裝有任何 標準 溶液或萃取物的樣品瓶，其頂端空間須小於整體體積的 10 %。萃取液可存放在冰箱數日（參見附錄 E），但用水之萃取液保存須小心謹慎，因在萃取液儲存期間環氧乙烷可能轉換成乙二醇或 2-氯乙醇（或兩者） 18。在分析場所儲存時所發生轉換的可能性要仰賴分析者作評估。 3.4.6.1.2 徹底萃取代表了另一種可提供有效資訊的替代選擇。其產生的結果會傾向顯現出大於或等於患者實際可能得到的劑量。因為這種萃取方法排除以時間為函數的劑量量測，並不保證在接觸器材的首日或首月

21、沒有任何殘留物傳給病患。然而，當徹底萃取的結果顯示殘留物含量在產品測試規定內，且符合所有在第3.3 節的限制值，就無須以模擬使用之萃取對器材作進一步試驗。使用徹底萃取時，須特別注意第 3.3 節中對於最初 24 h和最初 30 日的限制規定。 3.4.6.2 徹底萃取（可接受的替代方法） 3.4.6.2.1 徹底萃取是用於得到器材所有殘留物含量的方法。對於環氧乙烷的測定，萃取程序包括熱萃取後的頂空氣體分析、溶劑萃取 7 CNS 14393-7, T 5013-7 步驟及溶劑萃取物的頂空氣體分析、溶劑萃取物的層析、或製備環氧乙烷之溴化水含衍生物，以更靈敏的氣向層析儀之檢測器分析。 (1) 環氧乙

22、烷殘留物 許多萃取液用來徹底回收環氧乙烷殘留物。在第 B.5.3 節中關於熱脫附後的頂空氣體分析是一個不用萃取液程序的範例。因為頂空法是設計來回收試樣所有的環氧乙烷殘留物，所以一般認為此法是相當徹底的程序。然而，頂空法對於大型或複雜器材的整體測試可能並不適用。當測量高分子材料如聚甲基丙烯酸甲酯內的殘留量時，分析者使用頂空法須謹慎小心以確保環氧乙烷的完全回收。 對溶劑萃取步驟而言，要依據器材材料組成與器材成分選擇適當的萃取液。為了加速環氧乙烷從試樣的充分回收，通常在徹底萃取時選用可溶解試樣材料的液體，但操作過程中並不可有干擾物進入溶液中。結合頂空氣體分析的溶劑萃取步驟敘述於第 B.5.4 節，此

23、步驟可用於從試樣基質共同萃取出含干擾的化合物中分離出環氧乙烷。第 B.3.2節所述的萃取液係經過實驗室間的比較測試之評估666768。其他液體的萃取效率須以本標準所述一種或以上的方法評估，以確立在徹底萃取步驟中的適用性。 無論是否採用徹底萃取，審慎的分析步驟表示材料初始分析時，須使用一種以上的步驟來確效定量回收，對含有較少量環氧乙烷殘留物的器材而言，一般使用的方法即使經過長時間萃取，可能也無萃取這些少量殘留物的能力。 (2) 2-氯乙醇萃取 一般以水來萃取醫療器材中 2-氯乙醇的殘留物。 3.4.6.2.2 小型器材須整體置於玻璃瓶萃取，然而對大型器材而言，當測定器材某部分環氧乙烷殘留物是必要

24、時，可選擇組成材料具代表性部分，對大型器材實驗須小心謹慎，有可能需要取器材中數個代表部分以確保數據的可信度。這些代表部分可由下列兩方法擇一。若使用數個不同材料，每單一成分的比例應與待測器材中該成分對總質量的比值相同。另一替代方法係取某一成分進行測試，但是需評估證明其為殘留量最嚴重的情況。選用的方法需經確效。 3.4.7 數據分析與解讀 3.4.7.1 殘留物萃取量之計算 萃取液中觀察到的殘留物濃度 ER，以下式的量 AE 以 mg 表示： =n0EVERAE 8 CNS 14393-7, T 5013-7 模擬使用之萃取所得的 殘留 物以下式計算： =mERAR 徹底萃取所得的 殘留 物以下式

25、計算： SDSmmRAE= 式中， AE：萃取殘留物，以 mg 表 示 ； n：萃取次數； ER：由標準曲線可得出環氧乙烷濃度，以 mg/mL 表示； EV：萃取液體積，以 mL 表示； AR：回收的殘留物質量，以 mL 表示； m：萃取液質量，以 g 表示； ：水的密度，以 g/mL 表示； RS：試樣所萃取出的殘留物，以 mg 表示； mD：器材總質量，以 g 表示； mS：試樣質量，以 g 表示。 3.4.7.2 平均傳送劑量 (ADD)與第 3.3 節之可容許限制值的比較計算 對於永久接觸器材的 ADD，以 mg/day 表示如下： 25000AEADD = 式中， 25000：終生的

26、天數； 永久接觸 器材 亦須符合長期接觸與 短期 接觸器材的限制值，其計算如下。 對於長期接觸的器材： 30AEADD = 式中， 30：每月的天數； 長期接觸的器材亦須符合短期接觸器材的限制值，其計算如下。 對於短期接觸的 器材 ： ADD=AE 4. 產品放行 當產品符合對環氧乙烷與 2-氯乙醇 (若適用 )的規定時，則產品符合本標準的規定。若已有足夠的殘留物擴散動力學實驗數據，就可基於材料、製造過程與用途的相似性，將器材分類，進行品質保證測試（參見附錄 C） 。 滅菌產品須使用第 4.1 節或第 4.2 節的方法批次放行。 4.1 缺乏消散曲線數據的產品放行 當產品缺乏消散曲線數據時，產

27、品之放行須符合本標準的規定，且依照附錄 B所述的適當的步驟進行測試獲得數據，且符合環氧乙烷與 2-氯乙醇 (若適用 )列於第 3.3 節的規定。 4.2 使用殘留物消散曲線的放行步驟 消散曲線是用於估計 滅菌後產品或相似產品達到殘留物 (主要指環氧乙烷 )符合 9 CNS 14393-7, T 5013-7 第 3.3 節限制值所需的時間。根據實驗的消散曲線所定義之遇預定滅菌後時間與條件放行，則第 3.3 節規定的器材環氧乙烷殘留量即可確保。若通氣溫度不一，則附錄 C 記載的產品通氣是以每年不同時間的通氣隔離儲存取得之滅菌負載，其所收集的數據來考量。當取得實驗數據製成消散曲線時，亦須考量鄰近區

28、域是否有其他以環氧乙烷滅菌的醫療器材存在。 若數據是含不同時間下執行至少 三組滅菌批次所集合而來的，則依 CNS 14708醫療器材 -環氧乙烷滅菌確效與例行管制 之規定滅 菌的製造產品即可放行。環氧乙烷從大多數材料和器材的消散遵從一次動力學，即環氧乙烷 滅菌後時間。由實驗測定環氧乙烷濃度取自然對數後，與滅菌後時間製圖可得線性直線，因此須以平均回歸和最大允許殘留量交點得到的滅菌後時間為根據予以放行。滅菌量（滅菌件數）不足的產品可使用下述步驟，或收集的消散曲線數據。 由至少三組相同產品取得足量時間點整理的數據作回歸分析，建立消散曲線特性，以計算得到的 95 %預期上限 (PL)作為產品允許的殘留

29、量限制與產品放行與否的判定。由相異材料組合的 產品之時間 -濃度曲線可能無法符合此種整個範圍的簡單模式，而須對數據做不同的處理。 計算 PL 的公式為： xobayoPL xo t +22222)()(11)(xxbyynbsio式中， xo：由相對的當於環氧乙烷限制值計算所得之釋放時間平均值； yo：環氧乙烷限制值之範圍對數值； a ：線性回歸線的截距； b ：回歸線的斜率； PL：單一個別 產品 的預期限制值； t：在 n 2 自由度的 student-t 分佈之有效值 內； (s )2：回歸線的殘留量變異； y ：環氧乙烷對數平均值； n ：數值 2k71 數目； xi：滅菌後執行量測的

30、個別時間； x ：滅菌後的平均時間； (xi x )2： x(時間 )平方的 總和 。 所有對於符合本標準的醫療器材之放行上市數據須由實驗獲得，且數據分析須遵從確實的標準操作程序。 當列於附錄 C 的滅菌程序參數改變時，須對產品殘留物作審查。若審查結果顯示環氧乙烷殘留量增加，須建立新的殘留物消散曲線以確保產品的可接受性。若審查結果顯示環氧乙烷殘留量減少，應考慮製作新的消散曲線。 10 CNS 14393-7, T 5013-7 引用標準： CNS 14393-1 醫療器材生物性評估第 1 部：評估與試驗 CNS 14393-3 醫療器材生物性評估第 3部：基因毒性、致癌性與生殖毒性試驗 CNS

31、 14393-10 醫療器材生物性評估第 10部：刺激性及延遲型過敏性測試 CNS 14708 醫療器材環氧乙烷滅菌確效與例行管制 相對應國際標準： ISO 10993-7 Biological evaluation of medical devices Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity 11 CNS 14393-7, T 5013-7 附錄 A 氣相層析圖評定 A.1 通則 此附錄討論量測環氧乙烷及 2-氯乙醇之分析過程所需之最基本要求。 A.2 背景 本要求可參考氣相層析儀有關數據 106，分析人

32、員應在使用任何步驟前參考相關文獻，此外建議參考有關偵測極限之數據 121839。 A.3 符號 本附錄使用下列符號。參見 (圖 A.1 與圖 A.2) R ：解析度； T ：曳尾因數； t1, t2：層析波峰 1(環氧乙烷或 2-氯乙醇 )與層析波峰 2(即緊鄰波峰 )之滯留時間； W1, W2：層析波峰 1 與 2 個別外插至與滯留時間同單位之基準線時之寬度； W0.05：波峰在 5 %高度時之寬； f：波峰最高點至前緣之距離； k：容量因數； ta：非滯留成分之滯留時間；如空氣，穿過管柱並不被填充物阻礙； t：相關殘留物波峰之滯留時間 (環氧乙烷或 2-氯乙醇 )。 A.4 最低要求 A.

33、4.1 在程序中，建議下列基本要求能滿足下述參數。 (圖 A.1 與圖 A.2)：以波峰面積或波峰高度計算時，其解析度 (R)計算如下，需大於或等於 1.2： R = 2(t2 - t1) / (W2+W1) 另外，可以下式計算，其值需大於或等於 1.5： k = (t / ta)-1 曳尾因數 (T)計算 如下，需小於或等於 1.5： T = W0.05/ 2f 在低濃度的環氧乙烷及 2-氯乙醇量下，其訊雜比應至少為 10:1(此或許需要調整氣體層析儀之衰減為 11 以確定訊雜比 )。 為了精確計算解析度與曳尾，圖表記錄之速度應至少在 10 cm/min 且波峰高度應至少為滿尺度的 75 %

34、。 12 CNS 14393-7, T 5013-7 圖 A.1 兩物質之層析分離圖譜 A.4.2 標準曲線之相對偏差 (RSD)不可超過所使用的環氧乙烷及 2-氯乙醇標準之 5 %範圍 89： RSD = (/) 100 = y / n 式中， n：波峰總數； y：層析圖譜中波峰面積或波峰高度； x：標準物之濃度； S：標準曲線之最小平方差迴歸直線之斜率； ： 平均值； ： 標準差； 2： 變異數。 這些 準則 是用於計算 環氧乙烷及 2-氯乙醇，以至少三個標準品建立能涵蓋() ()2222=nnyxxySnyy圖 A.2 非對稱層析波峰圖譜 溶劑末端 時間 溶劑尖峰 空氣尖峰注入偵檢器反應

35、尖峰前端 尖峰末端尖峰最大值 圖形移動方向tat1t2w1wh/2w2h/2h 13 CNS 14393-7, T 5013-7 預期的線性動態範圍的標準曲線，對試樣進行二重分析。 A.5 層析圖基線 建議層析圖之基線回復至各次繪圖之起始基線的 5 %內。 14 CNS 14393-7, T 5013-7 附錄 B 環氧乙烷及 2-氯乙醇之氣相層析分析之測定 B.1 層析法步驟 B.1.1 環氧乙烷殘留物量測方法 許多方法可作為環氧乙烷抽萃 取物之定量分析，一些徹底完成萃取後接著用氣相層析儀測定環 氧乙烷的步驟已發表。可參考附錄 F。也許就如同許多未發表的測定環氧乙烷殘留 量的方法，也因為醫療

36、器材的多樣性，已發表的方法不一定適用於所有器 材。因此，任何證明分析正確且針對本文所述確效過之參考方法評估之方法皆可使用。 “分析正確”表示測量器材特定環氧乙烷量的方法證 明具有足夠的精密度，選擇性，線性，與靈敏度，以測定欲分析器材中之殘留限制值 (參考第3.3 節 )。 附錄所述之方法可仲裁其他需被評估的替代方法。這 些方法解釋於附錄中，分析者可選擇最適用的方 法。若需更詳細方法的討論，應查閱最原始的文獻。分析者應建立所用於 校正層析步驟之標準品的穩定性，且確定此標準品尚未過期。 B.1.2 環氧乙烷標準品之製備 B.1.2.1 概述 以下段落簡述氣相層析標準品製備步驟。 備考：替代方法為購

37、買經優良製造規範控制下製備且已知為安定的標準品。 製備的標準品可利用容積法測定 (即稀釋已知體積的環氧乙烷氣體 )或利用重量法測定 (即稀釋已知重量的環氧乙烷液體 )。在所有情況下，繪製波峰高度或波峰面積對環氧乙烷濃度的標準曲線。 連接環氧乙烷標準氣體之圓柱鋼瓶至血清瓶 (約 30 mL 容量 )，如圖 B.1 所示。利用皮下針穿過隔片做出瓶子之排氣口，並使針頭位 置接近瓶之頂部。連接聚氯乙烯管至此出口 2 號針，並將此管的尾端浸於燒杯中之水。 危險 警告 為保護分析者，在排氣通風櫃中操作這些步驟是極度重要的 (參考第 3.4.1 節 )。 依圖 B.2 所示取一段聚氯乙烯管 一端連接環氧乙烷

38、圓柱鋼瓶之調整器，另一端連接至皮下針。將皮下針 (入口 1 號針 )穿過瓶之中隔片，並推至底部。啟動環氧乙烷流經此系統使氣泡由聚氯乙烯管出現的速度為每秒一個，通氣約 15 min。移去血清瓶之入口針頭當燒杯中氣泡停止出現時，立即移去出口針頭，使瓶中的環氧乙烷氣體與大氣壓力平衡。利用理想氣體定律，瓶中環氧乙烷濃度在 760 mmHg(1)與 20 下約為 1.83 g/l。 註 (1) 1 mmHg =133.322 Pa，或 760 mmHg=101.325 kPa 環氧乙烷的濃度，以 g/mL 為單位，依據理想氣體定律，可在給定之 15 CNS 14393-7, T 5013-7 攝氏溫度

39、t( )，壓力 p(mmHg)，利用下式算得 : EO = 0.706p / (273+t) 式中 0.706 是環氧乙烷之氣體常數 (R)之 倒數 ，單位為 gK/mmHg。 圖 B.1 環氧乙烷標準品製備裝置 B.1.2.2 頂空法稀釋環氧乙烷標準品 在標稱 15 Ml 的瓶子稀釋由第 B.1. 2. 1 節得到之標準品，瓶子體積須準確至 0.01 ml (同尺度的瓶子將用於樣品分析 )，且事先以乾的氮氣通氣淨化約 1 min。用氣密的非口服針由第一個瓶中抽出約大於 10 L環氧乙烷，拔出針頭，在針頭朝上的狀況下移到非口服針之推桿至所需的 10 L 體積。 將經氮氣淨化的瓶置於朝上的針頭，

40、注入 10 L 的環氧乙烷於瓶內。不要使非口服針倒抽並立即自瓶上移去，此時在 20C 與 760 mmHg下瓶中含有環氧乙烷 18.3 g。調整周圍環境的環氧乙烷濃度如第 B.1. 2. 1 節所述。 由第二個標準瓶注入 100 L 之氣體至氣相層析管柱以獲得此設備之感應，並重覆分析。由第一瓶中之較多量的純環氧乙烷可製備更高濃度的標準品。如此瓶中有可利用之環氧乙烷氣體，標準品不需要如樣品加熱。 B.1.2.3 溶劑方法稀釋環氧乙烷標準品 備考 1.使用冷卻處理過的非口服針轉移液態環氧乙烷。應小心確定針頭未接觸到溶劑。 2. 經驗顯示，由原液製備產生的量測誤差不論其體積大小皆為第二控制閥 主閥氧

41、化乙烯氣體瓶 環氧乙烷入口 1 號針 血清瓶 (30 毫升 )含水燒杯(300 毫升 ) 含聚四氯乙烯隔片之瓶塞 環氧乙烷 出口 1 號針 16 CNS 14393-7, T 5013-7 定值。若以原液稀釋製備標準品時，原液體積越大時，則誤差百分比越小。 3.此方法也可用於製備環氧乙烷標準品水溶液。 組裝如第 B.1.2.1 節所述之環氧乙烷標準氣體圓柱鋼瓶與經氮氣淨化之容量瓶，含量瓶置於乾冰 /異丙醇槽 (或其它等效方法 )使環氧乙烷氣體凝結成液態。此方法不需出口針將瓶中氣體排出，因環氧乙烷是以液體型式被收集。 瓶中的液態環氧乙烷達到適量時，關閉氣體圓柱鋼瓶的閥，並移去連接於聚氯乙烯管的非

42、口服針頭。將瓶子自冰浴移出。 含有 60 mL 溶劑的 100 mL 量瓶 (含聚四氟 乙烯之瓶塞 )精稱至 0.1 mg。加入 5 滴環氧乙烷液體於定量瓶中並重新稱瓶重 ， 加入溶劑於瓶中至瓶之 100 mL 標線，倒立並間歇的搖動瓶子。 (2) 用適當體積的溶劑製備成稀釋溶液。例如，如果精稱 100 mg 環氧乙烷加於 100 mL 的溶劑，其濃度為 1 mg/ mL。稀釋 1 mL 溶液至 10 mg可產生 100 g/ mL 的環氧乙烷標準品。製備較高或較低濃度的標準品也是以此相同方法。在預期試樣中環氧乙烷之測定值，製備相當濃度標準品以強化氣相層析儀之偵測達到最大。 注入雙份的 1 L

43、 或 5L 的各標準品於層析管柱，並重覆實驗分析以得到感應的波峰高度或面積。 實際操作氣相層析儀下，經驗顯示當樣本注入管柱中時，注入量越多其精密度越高。因非口服針校正不準確之常態誤差隨抽取體積的增加而變小。為了準確性，不要選用抽取體積少於非口 服針體積之 10 %。 B.1.3 2-氯乙醇標準品之製備 含有約 60 mL 水於 100 mL 的量瓶精稱至 0.1 mg。一滴滴加入 2-氯乙醇 (約100 mg)至瓶中。重新稱重並計算前後質量之差異；加水至標線並搖動均勻。不使用時，保存製備好的原始標準溶液於冰箱中 (參見附錄 D)。 14 天後以適當的方式丟棄之。 使 2-氯乙醇標準品與室溫達平

44、衡。製備至少三種濃度的標準品。作為標準曲線前，應在此濃度範圍測試氣相層析儀感應的線性度。在預期試樣中 2-氯乙醇之測定值，製備相當濃度標準品以強化氣相層析儀之偵測達到最大。注入 1L 至或 5L 的各標準品於層析管柱，並重覆實驗分析以得到感應的波峰高度或面積。 註 (2) 如果需要暫時 保存 次量瓶，以被發現當量瓶倒立保存時，標準品溶液最為穩定。 17 CNS 14393-7, T 5013-7 B.2 方法之精密度 B.2.1 環氧乙烷法 在 13 個實驗室 利用 數種附錄 B 所述之環氧乙烷分析方法進行實驗室間的評估操作 666768，所用樣品之分析值分布在 40 至 350 ppm 間。

45、此等方法所獲得之總變異係數列於表 B.1。 表 B.1 實驗 室內 與實驗室間變化比較 環氧乙烷法 實驗室內 % 實驗室間 % 頂空法 丙酮法 二甲基甲醯胺法 水溶液法 3.7 4.1 2.9 2.7 21.3 16.3 8.3 17 其他實驗室間法之評估係依據第 B.5.6 節所述之環氧乙烷法進行 51。 線性迴歸之數據之 使用一系列樣品之分析值而由比較兩實驗室法而得者，則分佈於 3.6 至 26 ppm 間。所計算之迴歸方程式為： y = 0.04+0.904x；相關係數為 (r) = 0.974 (p30天） 長期接觸 （ 24 h至 30天） 短期接觸 （ 24 h） 徹底萃取 模擬使

46、用之萃取 模擬使用之萃取 28 CNS 14393-7, T 5013-7 附錄 E (參考 ) 原由 E.1 適用範圍（第 1 節） 第 1 節指明醫療器材與環氧乙烷所接觸的時間長短為基準，以制訂環氧乙烷滅菌殘留物之容許限制值的原由，內容包含制訂環氧乙烷和 2-氯乙醇限制值的基本原則，而乙二醇則無殘留物之最大可容許限制值的要求。當環氧乙烷的殘留物控制在指定的限制值內，則對生物有影響乙二醇的量就不太可能殘留在器材上2276101。 為了患者的利益，對於某些正在開發的器材，可被允許有較高劑量而不在此限制內。這些器材包括體外血液淨化設備，其中環氧乙烷的最大每日劑量不得超過 20 mg，最大每月劑量

47、不得超過 60 mg，但最大的終身劑量則可超過 2.5 g；另血液和氧器及血液分離器，其環氧乙烷的最大每日劑量和最大每月劑量均不得超過 60 mg，最大的終身劑量則不可超過 2.5 g（參見第 3.3 節）。 E.2. 可容許限制值（第 3.3 節） E.2.1 環氧乙烷殘留物限制值的設定 E.2.1.1 背景說明 醫療器材上環氧乙烷殘留物限制值的制訂，是引 用美國藥廠聯盟（ Pharmaceutical Manufacturers Association, PMA） 85所提出針對慢性病用藥之有機揮發性雜質殘留物限制值的方式。由使用口服與非口服的數據明確顯示，使用醫療器材比使用吸入劑的研究數

48、據更符合可能的環氧乙烷潛在之全身性曝露。為了釐清短期接觸（ 24 h）和長期接觸（ 24 h 至 30 天） 19之全身性效應，需修正所使用的步驟。在設定限制值的步驟中應評估所有相關數據符合要求。此外，修正亦須根據下述觀念：急性限制值應以急性數據為依據，長期接觸限制值應以亞慢性 /生殖性影響的數據為依據，而永久接觸 限制值則應以慢性和致癌性的數據為依據。若急性數據無法提供平均致死劑量之外其它有用的反應劑量資訊時，則使用亞慢性 /生殖性的 毒性數據作為證明由急性數據而得之殘留物限制值的合適性。 在設定全身性的限制值時，所使用的安全因素如表 D.1 所示，而其因素會隨著所使用的 曝露 時間而改變。

49、安全性邊緣的考量包含延伸動物數據至人體、獲取限制值之研 究的品質、對於體重輕的人及一個人同時使用多種器材所使用之限制值。沒有特定值是由這些因子所單獨造成。 備考： 在建立本 標準時採用這些參數，而技術委員會認為在下次修訂時，這些參數可能因新增的數據而有所改變。 使用安全係數來計算限制值 L（ mg/day 為單位）的公式如下： L DBW/SM 29 CNS 14393-7, T 5013-7 其中 劑量 D（以每天 mg/kg 為單位）可能為下列之一： NOEL 無可觀察之反應劑量； LOEL 可觀察反應之低劑量； NOAEL 無可觀察不良反應之劑量； LOAEL 可觀察不良反應之低劑量； LD50 半致死劑量； LDLo低致死劑量； TDLo低毒性劑量； BW 人體體重， (kg)； SM 安全邊緣值，等於安全係數乘以修正係數。 由於環氧乙烷具基因