抗菌药研究进展.ppt

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1、抗菌药物应用的历史与现状（了解） 抗菌药物的发现与发展（了解） 抗菌药的研究进展（重点）,抗菌药的研究进展,新抗生素研究进展(1990以后上市)-内酰胺类(见后)氨基糖苷大环内酯 四环素,抗G+耐药菌（MRSA、PRSP、VRE 等）的抗生素研究进展(熟悉),新合成菌药研究进展 （掌握） 喹诺酮类、恶唑酮类等,自1990年来，各国首次上市的25种抗生素 中，有头孢菌素14种，大环内酯3种，碳青霉 烯和氨基糖苷各2种，青霉烯、-内酰胺酶抑 制剂复合剂、安莎类抗生素和新链阳菌素类抗 生素各1种。,一、 新抗生素研究, -内酰胺类,头孢菌素（掌握）碳青霉烯（掌握）青霉烯（熟悉）-内酰胺酶抑制剂的复合

2、剂（掌握）-内酰胺酶增强剂（了解）具有双重作用的-内酰胺（了解）具有抗细菌以外活性的-内酰胺 （了解）,1头孢菌素类抗生素进展有四:,出现第四代头孢菌素 发现兼具免疫调节作用的头孢菌素 第三代口服头孢菌素上市 性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素陆续上市。,第四代头孢菌素,代表药： 头孢匹罗(cefpirome)、 头孢吡肟(cefepime)、头孢唑兰(cefosopran)、 头孢噻利(cefozopran),特点：对PBPs有高度亲和力对染色体介导的和部分质粒介导 的-内酰胺酶稳定。,抗菌谱广，抗菌活性强,G菌、G菌、 厌氧菌、铜绿假 单胞菌均有效, G菌：G菌第三代头孢 链球菌：肺

3、炎链球菌、粪链球菌（头孢匹罗和头孢唑兰） MRSA（头孢噻利） G菌：与第三代头孢相当 对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性 对铜绿假单胞菌作用均可与头孢他定匹敌,静注或肌注药品均形成较高的血药浓度。,头孢吡肟,头孢吡肟(马斯平)与内酰胺酶的亲和力更低 对某些染色体介导内酰胺酶较第三代稳定 对细菌细胞膜的穿透性更强 对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌的作用较头孢他啶强,头孢匹罗,对内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强 对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感 对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强864倍 对链球菌高度敏感，对肠球

4、菌活性弱，但较其它头孢菌素强,第代头孢菌素, 兼具免疫调节作用的头孢菌素头孢地秦(cefodizime）,性能属第三代。特点：能增强巨噬细胞与粒细胞吞噬功能。头孢地秦与巨噬细胞、粒细胞有协同杀菌作用（兼具免疫调节作用）。,第三代口服头孢菌素,代表药：头孢克肟（cefixime）、头孢地尼 (cefdinir)、头孢布烯(ceftibuten)及其配型前药 （头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑、头孢卡品酯）,特点：口服有效，但受进食影响。头孢地尼抗G菌活性头孢克洛（第二代可口服）头孢布烯对G菌活性头孢克洛两者口服吸收率高于头孢克肟。,其他头孢菌素,头孢替安酯(cefotiam hexetil) 性

5、能属第二代，在体内转变为头孢替安而发挥作用。 头孢丙烯(cefprozi)属第一代，结构与头孢羟氨苄相似 优点：抗G菌活性强；口服吸收率高（优于头孢克洛），且不受进食影响。 氯碳头孢(Loracarbef)是用碳取代头孢克洛主核中的硫原子而成。是第一个临床应用的碳头孢烯 抗菌谱、抗菌活性与头孢克洛基本相同，但抗嗜血杆菌与消化链球菌属的活性优于头孢克洛 血药浓度与尿中排泄率亦高于头孢克洛。,当前主要研究动向,(1)提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌与厌氧菌活性，寻找新一代头孢菌素 (2)大力发展口服头孢菌素,2、 碳青霉烯类(carbopenems)抗生素, 共同点 抗菌谱广（-内酰胺类中最广），

6、抗菌活性强、毒性低，但稳定性差。 对铜绿假单胞菌外膜的透过性大 对PBPs的亲和力高 对多数-内酰胺酶稳定，但可被某些细菌产生的金属-内酰胺酶水解。 对G菌有一定抗生素后效应(PAE) M1C与MBC非常接近, 代表药物亚胺培南（20世纪80年代）,是临床评价最高的品种之一。(广、强、PAE) 在体内易受肾脱氢肽酶降解，需与该酶的抑制剂西司他汀（11）合用泰能（tienam） 半衰期短，仅注射用。 主要用于G 、 G需氧菌和厌氧菌及MRSA所致感染。 胃肠道反应；一过性转氨酶升高；大剂量可致中枢、肾损害。,碳青霉烯类抗生素, 这类抗生素现存问题主要有,(1)有的品种对肾脱氢肽酶1(DHP-1)

7、不稳定。 (2)有的品种有一定中枢神经毒性。 (3)排泄速度快，半衰期短（1h以内）。 (4)可被某些细菌产生的金属-内酰胺酶分解从而对碳青霉烯形成耐药性（如嗜麦芽寡养单胞菌、铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、脆弱类杆菌等）, 当前主要研究动向,保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，改善性能: 寻找抗铜绿单胞菌活性有所增强的碳青霉烯。寻找抗MRSA等革兰氏阳性耐药菌活性有所增强的碳青霉烯 改善体内动态，探索半衰期有所延长的碳青霉烯 改善安全性：寻找中枢神经毒性较低的药物。 发展口服品种,青霉烯类(Penems)抗生素,1975年就设想将青霉素与头孢菌素融合，设计了青霉烯。初期化合物极不稳定，未显示良好活性。后来

8、受碳青霉烯硫霉素构效关系的启发，经过长期探索，1997年有呋罗培南(faropenem)上市。 呋罗培南抗G-杆菌与-CS相似。抗肺炎链球菌包括PRSP活性强，对粪肠球菌亦有作用。对绿脓和MRSA作用差。对酶稳定，但能被金属酶水解。 正在研究中药物有Ritipenem acexil、TMA-230、MEN-10700、CP-70429(硫培南)等,抑制剂 -内酰胺酶A B（金属-内酰胺酶） C D 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 注： 明显； 无； 弱,4、-内酰胺酶抑制剂及其复合剂, -内酰胺酶的分型及其抑制剂的抑酶谱,-内酰胺酶抑制剂,A、克拉维酸（clavulanic，棒酸） 抗菌谱广，毒性

9、小，但活性低。 抑酶谱广，但对各种-内酰胺酶的抑制作用差别大。 常与其他-内酰胺类抗生素合用以增强疗效。如克拉维酸阿莫西林奥格门汀（augmentin）。克拉维酸替卡西林 替门汀,B、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）,属半合成-内酰胺酶抑制剂 抗菌谱广，毒性低，活性低。但抗菌活性、化学稳定性优于克拉维酸 抑酶谱广，但对各种-内酰胺酶的抑制作用差别大。 常与其他-内酰胺类抗生素合用以增强疗效舒巴坦头孢哌酮舒普深舒巴坦氨苄西林优立新舒巴坦头孢噻肟新治菌,C、他唑巴坦(三唑巴坦，tazlbactam),舒巴坦的衍生物。抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦他唑巴坦哌拉西林他巴星（他唑西林，tazocin

10、）,研究方向:寻找新型酶抑制剂,5 、-内酰胺增强剂 MC-270252、MC-200616可使MRSA的MIC大幅下降。,6 、具有双重作用的-内酰胺 Ro239424 ： -内酰胺与喹诺酮的结合物 Ro237777：青霉素的结合物 Ro25-09931：碳青霉烯的结合物 Ro250447：青霉烯的结合物 体外实验表明：结合物的抗菌活性具有双方药物的特征,7 、具有抗细菌以外活性的-内酰胺, 抗真菌抗生素 如棒霉素A、B、C与F具有抗真菌作用 抗肿瘤抗生素 如张维西等发现的抗生素G-0069A与C具有强力的抗肿瘤作用；德国Heinrich等发现的Tu1718z除具有抗细菌、抗真菌活性外，也有

11、微弱的抗肿瘤作用 。 激素样作用物质 单环-内酰胺YM14673具有TRH样作用。 胆固醇吸收抑制剂与降胆固醇物质 如单环-内酰胺SCH582235与葡萄糖醛酸苷为胆固醇吸收抑制剂，可减少胆固醇吸收。,新大环内酯类药物,大环内酯类由第一代发展到第三代。第二代广泛用于临床（代表药：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素）具有良好的药代动力学性质，对多个系统感染疗效明确。对大环内酯-林可酰胺-链阳菌素B多重耐药的肺炎链球菌无效，对流感嗜血菌仅有中等活性。这些大环内酯类抗生素的开发成功，促进了半合成红霉素衍生物的构效关系研究。,酮内酯类化合物,其结构特征是3位碳原子引入羰基，代替了中性糖基，从而提高了在弱酸环

12、境中的稳定性。 代表药泰利霉素(telithromycin)、喹红霉素 泰利霉素是第一个酮类新14元环第三代大环内酯。特点：对MRSA、VRE、粪链球菌 、PRSP 有效。具有良好药代动力学性能。（提高了其在弱酸环境中的稳定性）。半衰期长，组织中浓度高。,二、合成抗菌药研究,新合成抗菌药共有15种，其中喹诺酮类抗菌药13种，恶唑烷酮类和二氢叶酸还原酶抑制剂各1种,与过去的第三代品种相比，在抗菌作用、药代动力学性能等方面有所改善者有5种：洛美沙星（lomefloxacin）、托氟沙星 (tosufloxacin)、芦氟沙星(nifloxacin)、氟罗沙星 (fleroxacin)那氟沙星(na

13、difloxacin)。 洛美沙星的体内抗菌活性比环丙沙星强， 托氟沙星抗G菌、厌氧菌的活性优于以往的品种。,近年上市的13种新喹诺酮根据临床应用反馈，可分为下列3组：,喹诺酮类,与过去的第三代品种相比，性能明显改善者有4种： 司帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin) 莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin) 左氧氟沙星抗菌作用较氧氟沙星强一倍，且不良反应少。 司帕沙星抗G菌与环丙沙星相似，抗G菌（葡萄球菌、肺炎链球菌）等活性较强，并有抗厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌作用，T1/2较长（16h）。,莫西沙星与加替沙星抗G菌活

14、性约比环丙沙星强4倍，抗G菌活性与环丙沙星相似，也有抗厌氧菌、支原体、衣原体等作用，光敏反应低。,因不良反应撤出市场或限制使用者有4种： 替马沙星： 因溶血性贫血、低血糖、肾衰与肝毒性等撤出市场 格帕沙星：因心血管方面的不良反应退出销售 曲伐沙星与阿拉沙星：因肝毒性限制使用。,2、颇有开发前景的新喹诺酮（完成与进行、期临床试验 ） 巴洛沙星(balofloxacin)、吉米沙星(gemifooxacin) 欧拉沙星(olamufooxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、 鲁丽沙星(prulifloxacin)和西他沙星(sitafloxacin)等。,吉米沙星、欧拉沙星与西他沙星

15、等既保留了抗G 菌的高活性，又明显增强了抗G菌活性，并对厌 氧菌、支原体、衣原体等也有作用。,喹诺酮类,当前喹诺酮类抗菌药研究的主要动向：,抗菌性能的进一步改善 (2)克服耐药性研究 最近有三项值得注意的发现 非氟喹诺酮 2-吡啶酮类化合物：是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂。 外排泵抑制剂 MC-207110能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性 增效8倍。 (3)降低光敏反应和提高安全性 探索微生物产生的新喹诺酮 (5)探索抗肿瘤与抗病毒药物,恶唑烷酮类抗菌药(oxazolidinone antibacterials),代表药：利奈唑酮（linezolid，U-100766）。 抗菌机制：作用于

16、26核糖体亚基，抑制细菌蛋白质合成中的起始复合物形成而发挥抗菌作用。 抗菌作用：与万古霉素相似，对G菌有强大抗菌效应，且对MRSA、 VRE和PRSP仍然有效。 体内过程：口服吸收迅速，T1/2为5-7h，约有35的原型药物由尿中排泄。 应用：主要用于VRE、MRSA感染。 不良反应：多为胃肠功能紊乱。,抗革兰阳性菌抗生素,新链阳菌素Synercid是奎奴普丁（quinapristin ）与达福普丁(dalfopristin) 37 的混合剂。 抗菌作用（主要对G菌有很强抗菌作用） G菌： 葡萄球菌( MRSA、凝固酶阴性葡萄球菌)万古霉素 肠球菌：较差。 部分厌氧菌：消化链球菌属、脆弱拟杆菌

17、 个别 G菌：如奈瑟氏菌属、流感嗜血杆菌 对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌无效。 两组分的药代动力学性能相似。 最常见不良反应胃肠道反应及过敏反应。 相应的耐药菌已经出现并被分离，为防止耐药性范围扩大与其它抗生素联合用药将是唯一有效的办法,抗革兰阳性菌抗生素,新的抗真菌药物,第二代唑类药物伏立康唑(Voriconazole)生物利用率96，蛋白结合率58，分布广，组织浓度高于血浓度，CSF亦能达到有效浓度。适用于曲霉菌、镰刀霉菌、足放线菌属、耐药念珠菌所致严重感染。Posaconazole：临床试验中。对耐两性霉素、伊曲康唑或伏立康唑曲霉菌有效，但对光滑、克柔和耐药氟康唑、伊曲康唑念珠菌作用差。,

18、棘白菌素类(Echinocadins),作用于细胞壁-D-葡聚糖合成。新的靶位，故与唑类药物无交叉耐药，对卡氏肺孢子虫亦有效。卡泊芬净(Caspofungin)：对曲霉菌、耐药念珠菌均有良好活性，但对隐球菌、镰刀菌等耐药。Micafungin(FK463)：对曲霉菌、多数念珠菌有效，但对近平滑念珠菌、隐球菌、镰刀菌属无效Anidulafungin：对念珠菌作用强，但对近平滑、高里念珠菌无效。,两性霉素脂质体,包括两性霉素B含脂复合体(Abeleet，ABLC)硫酸胆甾醇酯(Amphotec,ABCD)脂质体(AmBisome,L-AmB) 增加在网状内皮组织丰富的器官中的分布，减少了在肾脏中的

19、分布，降低了肾毒性并在一定程度上减少静脉滴注引起的发热等。 需要增加剂量(3-5倍)才能达近似两性霉素B的疗效。 主要适用于两性霉素B不能耐受时。,三、值得注意的研究动向,1、继续致力于筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌 谱和新作用机制或新作用靶位的抗菌药。 如抗生素灭活酶抑制剂、外排泵抑制剂 2、寻找提高与保护抗菌药效能的抗菌药。 如抗生素增强剂、渗透性促进剂 3、寻找增强机体防御机能的抗菌药。如机体防御机能调节剂 4、寻找衰减微生物病原性的抗菌药。如微生物感染途径阻断与病原性衰减剂,（二）氨基糖苷类抗生紊 1、共同特点： 明显改善了耐药性 研制出抗MRSA的新氨基糖苷。,1阿贝卡星(arbek

20、acin) 地贝卡星的新衍生物，抗菌活性与之相当，但对MRSA有强大的抗菌活性。 不易受细菌产生的钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷耐药菌有作用,2依替米星(etimicin，爱大霉素) 抗菌谱与奈替米星相似，抗菌活性优于阿米卡星与奈替米星，且对MRSA具有较强作用。 不易受细菌产生的钝化酶侵袭，对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星。 耳、肾毒性较低。,（三）大环内酯类抗生素,1、第二代大环内酯的特点：,已由第一代发展到第三代。继第二代大环内酯罗红霉素、阿奇霉素之后，20世纪90年代又有克拉霉素 与地红霉素素2种上市，第一个第三代大环内酯亦于2003年首次上市。,药代动力学性能明显改善，且对酸稳定。

21、 细菌耐药性与过去的大环内酯相当，且均存在诱导耐药作用。 PAE较第一代长。,2代表药 克拉霉素 抗菌谱、适应症与红霉素相同，但抗菌活性较强。 特征是对酸稳定，药代动力学性能优于红霉素：血药浓度较高（较红霉素高2倍）。消除半衰期长(为3.5-4.9h，红霉素仅为1.6h)。尿中排泄率高（ 24h比红霉案高出近2倍）。不良反应较红霉素轻。,地红霉素(dirithromycin) 抗菌谱与红霉素相似，抗菌活性强于红霉素 有较红霉素优异的药代动力学性能 对酸稳定 半衰期长(32.5土1.8h，红霉素为1.6h)。 组织浓度高（比血药浓度高2040倍，红霉素仅高112倍) 代谢产物（红霉环胺）与原形药

22、具有同样活性，但主要由粪便中排泄。,3当前研究主要动向改善耐药性开发其抗菌以外的应用。,酮内酯(detolides)泰利霉素(telithromycin) 酰内酯(acylides)TEA-0769、 FMA-122、 FMA-199与FMA-481、 FMA199与FMA481 (3)去氢内酯(anhydrolides) ：A-185685与A-197800 4-氨碳酸酯CP-544372,已发现了4类对耐药菌有一定作用的化合物,(1)酮内酯(detolides)泰利霉素(telithromycin) 是第一个酮类新14元环第三代大环内酯 特点：对耐药菌如MRSA、粪链球菌（万、红）、 PR

23、SP 有效。泰利霉素具有良好药代动力学性能。 (2) 酰内酯(acylides) TEA-0769抗粪链球菌活性比克拉霉素强16倍，对耐红霉素金葡菌、链球菌亦有作用, 对高度耐药的肺炎球菌活性较差，体内动态也优于克拉霉素。,FMA-122、FMA-199与FMA-481对耐红霉素的肺炎链球菌具有优异抗菌活性。 FMA199与FMA481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异抗菌活性，与HMR3647相似。 (3)去氢内酯(anhydrolides)在内酯环的C2-C3间具有双链的大环内酯。A-185685与A-197800抗菌活性高于RU 004，且对大环内酯耐药菌有效。,(4)大环内酯4-氨碳酸酯

24、CP-544372抗革兰阳性耐药菌活性与泰利霉素相同，动物试验优于后者，血药浓度高，T1/2长。,（四）四环素类抗生素(1)天然物筛选 从dactylosporangium（指状孢子襄）发酵液中分离出4种 dactylocycline，都是在6位连有糖的四环素，只对耐四环素的革兰氏阳性菌有作用，去掉糖的甙元仍与四环素交叉耐药。 结构修饰寻找半合成四环素 甘氨酰环素 DMG-MINO与DMG-DMDOT对起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用。,叔丁基甘氨酰米诺环素（tigilcycline）（TBG- MINO，GRA-936）对临床重要的致病菌(包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮的G )有广泛

25、活性，抗MRSA、PRSP、VRE作用优于万古霉素、synercid 与linezolid.,（七）抗MRSA、PRSP、VRE等革兰氏阳性耐药菌的抗生素研究,1、 糖肽类抗生素（了解）万古霉素、去甲万古霉素与替考拉宁是控制 MRSA等重症感染的特效药。目前尚未分离到耐万古霉素的MRSA，但已出现VRE。为了克服耐药性、改善安全性，经结构修饰发现了一些新糖肽类抗生素。,新糖肽类抗生素的特点T1/2长，AUC比万古霉素大10倍，对PRSP和VRE有较强活性。 代表药有MDL-63246和MDL-63166等。 MDL-63246对耐万古霉素、替考拉宁的肠球菌有中等程度的抗菌作用。 MDL-631

26、66水溶性较高，对VRE与PRSP有较强的抗菌活性。,2、链阳菌素类抗生素（streptogramin antibiotics） （熟悉） 新链阳菌素Synercid是奎奴普丁（quinapristin ）与达福普丁(dalfopristin) 37 的混合剂。 机制奎奴普丁达福普丁与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成。后者还能引起核糖体构型改变，增强前者与核糖体的亲和力，两者并用有明显协同作用，并能增大水溶性，可注射使用。, 抗菌作用（主要对G菌有很强抗菌作用） G菌葡萄球菌（ MRSA、凝固酶阴性葡萄球菌）万古霉素肠球菌：抗屎活性粪肠球菌（较差）。 部分厌氧菌：消化链球菌属、脆弱

27、拟杆菌 个别 G菌：如奈瑟氏菌属、流感嗜血杆菌对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌无效。 两组分的药代动力学性能相似。 最常见不良反应胃肠道反应及过敏反应。,3、对革兰阳性耐药菌有较强作用的新抗生素近年发现一些对多重耐药性金葡菌、MRSA、VRE等有较强抗菌作用的新抗生素：已进行期临床试验的有脂肽、寡糖和噻唑基肽等。 Diperamycin,eremomycin,kalimamtacin A,katanosinB,lactonmycin,moenomycin,saccharomycins,sulfomycin ,WAP-8294A2与YM-47515等亦在进行深入研究。,二、合成抗菌药研究新合成抗菌药

28、共有15种，其中喹诺酮类抗菌药13种，恶唑烷酮类和二氢叶酸还原酶抑制剂各1种 （一）喹诺酮类抗菌药第一代第三代，抗菌谱陆续扩展，抗菌活性不 断加强。上世纪80年代上市的诺氟沙星、培氟沙星、 依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星5种第三代喹诺酮中， 环丙沙星的抗菌活性最好，药物动力学性能以氧氟 沙星为最佳。,芦氟沙星的T 1/2长（35h），且在前列腺中浓度较高。 氟罗沙星的血药浓度较高，且不影响茶碱、 NSAID代谢。（与之合用时，一般不引起中枢毒性）。 那氟沙星对G 、 G菌、厌氧菌等都有效，且对内酰胺酶产生菌与MRSA同样有效。,如WIN57294、WIX64593、A62176等具有抑制拓扑异构

29、酶活性WIN64593显示较强抗单纯疱疹病毒I、活性。,（二）恶唑烷酮类抗菌药(oxazolidinone antibacterials) 代表药：利奈唑酮（linezolid，U-100766）。 抗菌机制：作用于26核糖体亚基，抑制细菌蛋白质合成中的起始复合物形成而发挥抗菌作用。 抗菌作用：与万古霉索相似，对G菌有强大抗菌效应，且对MRSA、 VRE和PRSP仍然有效。 体内过程：口服吸收迅速，T1/2为57h，约有35的原型药物由尿中排泄。 应用：主要用于VRE、MRSA感染。 不良反应：多为胃肠功能紊乱。,（三） 新合成抗菌药（对G耐药菌有较强作用的新合成抗菌药） 合成新化合物筛选 代

30、表药：螺异恶唑衍生物KY-9喹啉-吲哚衍生物SEP-32196特点：对多耐性金葡球菌、MRSA、MRSE、VRE有较强抗菌作用。,(3)抗结核杆菌新药研究 如硝基咪唑并吡喃类化合物PA-824特点：对链毒素、卡那霉素、异烟肼、乙胺丁醇等耐药性结核杆菌有效，可与异烟肼合用。吡咯衍生物BM-212：具有较强抗结核杆菌作用。,(2)新二氢叶酸还原酶抑制剂溴莫普林亲脂性强药物动力学性能优于TMP ，T1/2长达34h，可单独使用。此外，还有epiroprim 、Ro-62-6091、Ro-64-2550等。,三、值得注意的研究动向 （了解） 1、继续致力于筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌谱和新作用机制或

31、新作用靶位的抗菌药。如抗生素灭活酶抑制剂、外排泵抑制剂 2、寻找提高与保护抗菌药效能的抗菌药。如抗生素增强剂、渗透性促进剂 3、寻找增强机体防御机能的抗菌药。如机体防御机能调节剂 4、寻找衰减微生物病原性的抗菌药。如微生物感染途径阻断与病原性衰减剂,1抗菌药增强剂(antibiotic potentiators) -内酰胺增强剂-MC-270252、MC-200616 可增强-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的作用。 对其他抗生素如万古霉素与喹诺酮等无增效作用。 甲氧西林抗MRSA的增强剂三肽LY-301621与其立体异构体，其中以D，D，L异构体活性最强。 咪唑类抗真菌药物增强剂FK10076B

32、,2抗生素灭活酶抑制剂 代表药：克拉维酸 (clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)及三唑巴坦(tazobactm) 特点：三种-内酰胺酶抑制剂对A与D型-内酰胺酶都有较强抑制作用。 对C型-内酰胺酶克拉维酸无作用，舒巴坦作用微弱，三唑巴坦有较好作用 三者都不能抑制B型-内酰胺酶(金属-内酰胺酶)。,复合制剂 克拉维酸、舒巴坦与多种青霉素或头孢菌素的复合制剂： 安灭菌(augumentin)、特美汀（timentin）、优立新 (unasyn)、舒他西林(sutamicillin）、舒噻肟 (sudotaxime) 三唑巴坦 与哌拉西林18组成他唑西林,新-内酰胺酶抑制剂

33、 Ro 48-1220 对A、C、D型-内酰胺酶有很强抑制活性 与阿帕西林配伍，抗铜绿假单胞菌作则优于亚胺培南、他唑西林和特美汀 CL-186195和CL-18665 对金属-内酰胺酶显示强力抑制作用 6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜和6-(2-吡啶基)-亚甲基头孢烯砜对A与C型-内酰胺酶及金属-内酰胺酶有抑制作用,碳青霉烯中筛选出的J-110441对多种金属-内酰胺酶具有强力抑制作用。亦可明显抑制质粒介导的A型酶和染色体介导的C型酶。 3渗透性促进剂(permeability promoters)磷霉素分子小，可通过主动转运在菌体内形成高浓度对MRSA的PBP2等青霉素结合蛋白亲和力强，并

34、能作用于多重耐药性铜绿假单胞菌(MDRP)使其外膜出现破绽。,磷霉索诺氟沙星氟氧头孢头孢他啶等治疗MRSA或铜绿假单胞菌感染 静脉注射磷霉素点滴头孢哌酮舒巴坦或阿贝卡星十头孢哌酮舒巴坦，头孢哌酮舒巴坦十万古霉素等治疗晚期癌患者重症MRSA或混合感染，都获得良好疗效。 4外排泵抑制剂(efflux pump inhibitors) 四环素外排泵抑制剂UK-57562 大环内酯外排泵抑制剂MC-04124 喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110 真菌外排泵抑制剂MC-510027,5机体防御机能调节剂免疫增强剂可增强机体防御机能，多种与免疫相 关的细胞因子与抗菌药有协同作用，磷霉素亦有免 疫增强作用。 6微生物感染途径阻断与病原性衰减剂 克拉霉素等大环内酯可抑制细菌生物被膜形成；细 胞膜表面吸附阻断剂iso-chromophilone与 chloropertin I可抑制gp-CD4结合，酶抑制剂 pepststin A可抑制白色念珠菌致病因子天冬酰蛋白 激酶。,