GBZ T 240.15-2011 化学品毒理学评价程序和试验方法 第15部分：亚急性经口毒性试验.pdf

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1、ICS 13.100 C 52 , 中华人民共和国国家职业卫生标准GBZ/T 240.15-2011 化学品毒理学评价程序和试验方法第15部分:亚急性经口毒性试验Procedures and tests for toxicological evaluations of chemicals一Part 15: Sub-acute oral toxicity test 2011-08-19发布2012-03-01实施中华人民共和国卫生部发布数码防伪中华人民共和国国家职业卫生标准化学晶毒理学评价程序和试验方法第15部分:亚急性经口毒性试验GBZ/T 240. 15-2011 * 中国标准出版社出版发行

2、北京复兴门外三里河北街16号邮政编码:100045网址电话:6852394668517548 中国标准出版社秦皇岛印刷厂印刷各地新华书店经销导开本880X 1230 1/16 印张0.5字数9千字2011年10月第一版2011年10月第一次印刷* 书号:155066. 2-22228定价14.00元如有印装差错由本社发行中心调换版权专有侵权必究举报电话:(010)68533533目。吕根据中华人民共和国职业病防治法制定本部分。GBZ/T 240化学品毒理学评价程序和试验方法现分为以下四十四部分:一一第1部分:总则;第2部分:急性经口毒性试验;一一第3部分:急性经皮毒性试验;一一第4部分:急性吸

3、人毒性试验;第5部分z急性眼刺激性/腐蚀性试验;一一第6部分:急性皮肤刺激性/腐蚀性试验;第7部分:皮肤致敏试验;一一第8部分z鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验;一第9部分:体外哺乳动物细胞染色体畸变试验;第10部分:体外哺乳动物细胞基因突变试验;一一一第11部分:体内哺乳动物骨髓嗜多染红细胞微核试验;第12部分z体内哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验;一一第13部分:哺乳动物精原细胞/初级精母细胞染色体畸变试验;一一第14部分:啃齿类动物显性致死试验;一一一第15部分:亚急性经口毒性试验;一一第16部分z亚急性经皮毒性试验;一一第17部分:亚急性吸人毒性试验;一一一第18部分:亚慢性经口毒性试验;第1

4、9部分z亚慢性经皮毒性试验;一一第20部分:亚慢性吸入毒性试验;一一第21部分:致畸试验;一一第22部分:两代繁殖毒性试验;一一第23部分z迟发性神经毒性试验;一一第24部分z慢性经口毒性试验;一一第25部分:慢性经皮毒性试验;一一第26部分:慢性吸入毒性试验;一一第27部分z致癌试验;第28部分:慢性毒性/致癌性联合试验;一一第29部分:毒物代谢动力学试验;一一第30部分:皮肤变态反应试验-局部淋巴结法;-一第31部分z大肠杆菌回复突变试验;一一第32部分:酵母菌基因突变试验;一一第33部分z果蝇伴性隐性致死试验;一一第34部分:枯草杆菌基因重组试验;一一第35部分:体外哺乳动物细胞程序外D

5、NA合成(UDS)试验;一一第36部分:体内哺乳动物外周血细胞微核试验;GBZ/T 240.15-2011 I GBZ/T 240.15-2011 E 一第37部分z体外哺乳动物细胞姊妹染色单体交换试验;一一第38部分z体内哺乳动物骨髓细胞姊妹染色体交换试验;一一第39部分:精子畸形试验;一一第40部分:繁殖/生长发育毒性筛选试验;一一第41部分:亚急性毒性合并繁殖/发育毒性筛选试验;一一第42部分z一代繁殖试验;一一第43部分:神经毒性筛选组合试验;一一第44部分:免疫毒性试验。本部分为GBZ/T240的第15部分e本部分由卫生部职业卫生标准专业委员会提出。本部分由中华人民共和国卫生部批准。

6、本部分起草单位z河北省疾病预防控制中心、中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所。本部分主要起草人:姜红、徐颖、李朝林、孙金秀、高耘、刘海龙。1 范围化学晶毒理学评价程序和试验方法第15部分:亚急性经口毒性试验GBZ/T 240.15一-2011GBZ/T 240的本部分规定了啃齿类动物亚急性(14d/28 d)经口毒性试验的试验目的、试验概述、试验方法、数据处理与结果评价、评价报告和结果解释。本部分适用于检测化学品的亚急性(14d/28 d)经口毒性。2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本

7、(包括所有的修改单)适用于本文件。GBZ/T 224 职业卫生名词术语GBZ/T 240.1 化学品毒理学评价程序和试验方法第1部分:总则3 术语和定义GBZ/T 240. 1界定的术语和定义适用于本文件。3. 1 靶器宫target organ 化学物质在体内呈现毒作用，并引起典型病变的主要器官。4 试验目的为确定一定时期内反复多次经口染毒受试样品而引起的健康危害，以明确化学品对动物的蓄积作用及其靶器官，并确定NOAEL和LOAEL，为亚慢性、慢性毒性或致癌试验的剂量设计提供依据。5 试验概述以不同剂量的受试样品每日给各组实验动物连续经口染毒28d，但在某些情况下，也可进行染毒14 d。染毒

8、期间每日密切观察动物的毒性反应，期间死亡或试验结束被处死的动物要进行解剖。6 试验方法6. 1 受试样晶处理受试样品应当新鲜配制，根据试验的目的和受试样品的理化特性，经口染毒可采用灌胃或将受试样品混入饲料、饮水等方式。受试样品应溶解于溶剂中或悬浮于适宜的赋形剂中，建议首选水，其次是植物油(如玉米油)作溶剂，或考虑使用赋形剂(如竣甲基纤维素、明胶、淀粉等)。应先了解溶剂或赋形剂GBZ/T 240.15-2011 的毒理特性，并确定受试样品在配置液中的稳定性。6.2 实验动物和饲养环境6.2.1 实验动物一般首选健康成年大鼠，其他啃齿类动物也可使用。雌性动物应是未交配过的。大鼠以6周8周龄为宜，最

9、大鼠龄不超过9周。在试验开始时，同性别动物体重之间相差不得超过平均体重的20%。6.2.2 环境设施试验前动物应在符合国家相应规定的试验环境中适应3d5 d，再随机分配到各试验组和对照组中。动物最好单笼饲养，大鼠群养时每笼不超过5只。6.3 剂量设计动物应随机分配到试验组与对照组中。试验时至少设三个剂量组和一个对照组，还可增设一个附加组，每组实验动物至少应有10只(雌雄各半)。若计划在试验过程中处死动物，应增加动物数。高染毒剂量的设计应为引起动物明显毒效应但不造成动物死亡，中剂量应引起较轻的可观察到的毒性效应，低剂量应不出现任何毒效应。剂量组的剂量间距以2倍4倍为宜。对照组除不接触受试样品外，

10、其他处理应与染毒组完全相同。如果试验中接触水平超过每天1000mg/kg体重尚不能引起可观察到的毒性反应，并且根据文献资料能证明类似结构的化学物质亦不产生明显毒性，就不需要用三个剂量组来进行试验。经饮水或喂饲染毒，应以动物体重调整受试样品在水或饲料中的浓度。6.4 试验步骤每周染毒7d，连续14d/28 do 以灌胃方式染毒，通过调整受试样品洛液浓度使各剂量组经口染毒的容量一致。每周称体重一次，以作为调整受试样品给药量的依据。以喂饲或饮水方式染毒，受试样品的?昆人应不影响正常的营养。应根据染毒剂量和动物体重配制饲料或饮水中受试样品的浓度(mg/kg)，每周测体重一次，每日测量一次饲料或饮水消耗

11、量。6.5 临床观察观察期限一般为14d/28 d，每天一次，观察并记录皮肤、被毛、眼、黠膜的改变和呼吸系统、循环系统、神经系统、肢体活动、行为方式等变化发生的时间、程度和持续时间。如发现动物死亡或濒危应及时解剖或冷藏后解剖检查，以减少动物同类五残及死后组织自溶。6.6 临床检查6.6.1 血液学栓查试验结束时测定血红蛋白浓度、红细胞数、白细胞总数和分类计数、红细胞压积等，必要时测定凝血功能如凝血时间、凝血酶原时间、凝血激酶时间或血小板等指标。血液标本应在专用实验室采取，并在适当条件下储存。2 GBZ/T 240.15-2011 6.6.2 血液生化检查在试验结束时进行。检查指标主要包括丙氨酸

12、氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌昕(Cr)、自蛋白(Alb)、总蛋白(TP)。如有必要还应做电解质平衡、钙(Ca)、磷(P)、氯(Cl)、铀(Na)、伺(K)、空腹血糖(Glu)(禁食时间要适当)、碱性磷酸酶(ALP)与总胆红素(BIL)。在某些情况下，还须检测与肝或其他器官有关的酶和胆酸，以及脂类化合物、激素、高铁血红蛋白、胆碱醋酶(ChE)活性等分析。如出现肉眼可见的脏器改变，可增加与之相应的血液生化指标。还可增加其他脏器以进一步对观察到的毒性反应进行研究。6.6.3 尿液检查一般应进行尿液的常规检查，包括外观、pH值、尿蛋白、尿糖和血细胞。如尿样

13、分析可作为预期或观察得到的毒性指标，则可增加有关的尿液检查项目。6.6.4 大体解剖所有动物皆应进行大体检查，内容应包括:体表，各开口处，颅、胸、腹腔及其内容物。解剖分离后的肝、肺、肾、肾上腺、辜丸(卵巢)、附辜、脾、脑、心脏等应尽快称重，以防水分丢失，并立即保存在固定液中，备病理组织学检查。心、肝、脾、肺、肾、脑、辜丸(卵巢)等的绝对质量和脏器系数(脏器系数=脏器质量/体重X100%)为必测指标，必要时加测其他脏器绝对质量和脏器系数。6.6.5 病理组织学检查凡符合以下条件之一的皆应进行病理组织学检查:a) 所有高剂量组和对照组动物、大体解剖检查有异常的脏器或组织;b) 如高剂量组动物的器官

14、或组织有组织病理学病变时，则应扩展至其他剂量组的相应器官和组织;c) 各剂量组大体解剖有异常的器官和组织;d) 已被其他试验组证明有病变的附加组动物的器官和组织。7 数据处理与结果评价7. 1 数据处理试验结果以表格形式总结，内容包括各组动物数、出现损伤的动物数、损伤的类型和每种损伤动物的百分比。采用适当的统计学方法进行统计。7.2 结果评价综合临床观察和临床检查的结果，对受试样品经口14d/28 d染毒有元毒作用及其毒作用特点，包括受试样品的靶器官、蓄积毒性等做出初步评价;对是否需要进行更长时间的毒理学试验及其剂量和观察指标提出建议。如发现试验组与对照组差异有显著性或能得出剂量效应或剂量-反

15、应曲线时，应对NOAEL和LOAEL初步评价。8 评价报告除GBZ/T240.1规定的一般项目外，评价报告还应包括以下内容:=ON|巳.O叮NHN阁。GBZ/T 240.15-2011 受试样品的配制方法:受试样品的处理方法及剂量转换的有关计算公式;动物的分组情况及对照组的选择;染毒剂量的选择;各组动物染毒开始时间、试验开始时的平均体重、结束时间，染毒方法介绍，染毒过程的描述、染毒过程中动物体重的变化及动物饲料、水的消耗量;观察次数及持续时间，依动物的性别、组别观察试验中体征出现、消失的时间，体征特点的文字描述，动物死亡及剖检的时间，处死动物的体重及各器官的质量，大体解剖及病理检查所见病变特点的详细文字描述，血液及生化结果并附参考正常值;各种效应的频数、发生率或均值及标准差;所用统计学分析方法及计算结果;可能时绘出剂量-效应或剂量-反应曲线。、ZJ、J，、，、，abcd e) ，、1，、，rLFbn 结果解释本项试验结果可提供亚急性经口(14d/28 d)染毒的毒作用资料。其结果外推至人的有效性是有限的。9 。-ru究-J必扭一权公-AU侵一1势时一有四一专臼一阳黑一批自书一定事GBZ/T 240.15-2011 打印日期:2011年11月23日F002