YY T 1292.1-2015 医疗器械生殖和发育毒性试验 第1部分 筛选试验.pdf

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1、ICS 11.040.01 C 30 中华人民共和国医药行业标准YY/T 1292.1-2015 医疗器械生殖和发育毒性试验第1部分:筛选试验Test for reproductive and developmental toxicity of medical devices一Part 1 : Screening test 2015-03-02发布2016-01-01实施国家食品药品监督管理总局发布/T 1292.1-2015 目。YY/T 1292医疗器械生殖和发育毒性试验拟分部分出版，目前计划发布如下部分z一一第1部分z筛选试验p一一第2部分z胚胎发育毒性试验F本部分为YY/T1292的第

2、1部分。本部分按照GB/T1.1-2009给出的规则起草。本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本部分由国家食品药品监督管理总局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。本部分起草单位z国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心、深圳市医疗器械检测中心、中国医学科学院北京协和医学院新药安全评价研究中心。本部分主要起草人E侯丽、乔春霞、曹苹、叶向锋。I YY/T 1292.1-2015 51 GB/T 16886.3中给出的检测潜在生殖和发育毒性物质的试验方法均为经济合作与发展组织(OECD)化学品测试指南中规定的方

3、法，但这些方法是针对化学品的特性制定而成，同时未给出详细的试验步骤，因此不适宜直接用于医疗器械或材料的检测。本部分参照OECD421试验方法的基本原则，并根据医疗器械或材料的特性对试验方法进行了适当的修改，规定了详细的试验步骤，可作为GB/T 16886.3中生殖和发青毒性试验中的一项方法标准。医疗器械或材料的生殖和发育毒性潜能对人类健康有十分重要的影响。特别是针对可吸收性医疗器械或含可洒滤物的医疗器械。GB/T16886.3中推荐下列医疗器械或材料，在缺乏排除生殖和发育毒性风险证据的情况下，需考虑进行生殖和发育毒性试验za) 具有可能与生殖组织或胚胎(胎儿)直接长期或永久接触的器械、可吸收或

4、可洒滤物质(如硅凝胶乳房植人物); b)储能医疗器械。本部分用来设计评价医疗器械或材料对雄性和/或雄性生殖功能影响的试验，例如性腺功能、交配行为、受孕、胎儿发育和分娩，结果获得的信息是有限的。由于受到试验样品制备以及试验方法确认等方面局限性的影响，在确定进行生殖和发育毒性试验之前，需充分考虑GB/T16886.1和GB/T16886.18的要求。需在评价医疗器械使用中引发生殖和发青毒性风险的基础上，对进行试验的决定予以论证。对可吸收性或含可沥滤物质的医疗器械，如果在吸收、代谢和分布研究方面有充分可靠的数据，或者医疗器械或材料浸提液中鉴别出的所有成分均无生殖和发育毒性时，就无需再进行试验。对医疗

5、器械进行可接受的生物学风险评估后，如生殖和发育毒性的风险已被排除，则无需进行试验。E YY/T 1292.1-2015 1 范围医疗器械生殖和发育毒性试验第1部分:筛选试验YY/T 1292的本部分规定了医疗器械或材料生殖和发育毒性筛选试验方法。本部分适用于医疗器械或材料生殖和发育毒性试验。2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。GB/T 16886.1 医疗器械生物学评价第1部分z风险管理过程中的评价与试验GB/T 16886.2 医疗器械生物学评价第2部分z

6、动物福利要求GB/T 16886.3 医疗器械生物学评价第3部分z遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验GB/T 16886.12 医疗器械生物学评价第12部分z样品制备与参照样品3 术语和定义GB/T 16886.1、GB/T16886.3和GB/T16886.12界定的以及下列术语和定义适用于本文件。3.1 生殖毒性reprodoction toxicity 表现为对亲代雄性和雌性生殖功能或能力的损害和/或对子代的有害作用。3.2 母体毒性matemal阳xicity表现为对雄性娃振动物特定的(直接或非特定(间接)的不良作用。3.3 第踵力的姐害impairment of fertili句表现为雌

7、性或雄性动物生殖功能或能力异常。3.4 发育毒性developmental xicity 生殖毒性的表现，系指子代在出生以前、围产期和出生以后所显现出的结构或功能异常。3.5 剂量dose 给予供试物的量。表示为每单位试验动物的体重给予供试物的量(mg/kg)，或掺入饲料或饮水的恒定浓度.3.6 用量d回age包括剂量、给予频次及给予期限的统称。1 VY/T 1292.1-2015 3.7 明显毒性evident toxicity 给予受试样品后出现的明显的毒性症状，这些症状宜足以用于危害评定，宜能预计随着给予剂量的增加会发展成严重的毒性症状直至死亡。4 主要设备生物显微镜、体视显微镜、游标卡

8、尺百分尺)和病理检查器具等。5 试验基本原则5.1 雄性动物在整个试验中，都应持续给予供试物.这包括交配前期至少2周相当于至少两个完整的发情期)，交配期，娃振期和哺乳期，直至处死前一天。雄性动物试验周期的长短取决于雄性动物的状态，一般为54d，即交配前期至少为14d，交配期最多为14d，娃振期22d和哺乳期4d. 5.2 如器械预期应用于男性，则雄性动物宜从试验开始至处死前一天给予供试物，给予期至少为4周，即交配前期至少2周，交配期和交配后期2周。由于雄性动物在交配前期接触试验样品的时间较短，仅以生殖能力的大小来评价医疗器械或材料对雄性动物生殖系统的影响是不够的，因此应进行辜丸的病理组织学检查

9、。以全面评价医疗器械或材料对雄性动物生殖能力和精子形成的毒性作用。5.3 试验过程中应每天观察动物的毒性症状，在试验过程中死亡或被处死的动铀都要进行大体解剖，试验结束时，存活的动物也要处死并进行大体解剖。5.4 如采用植入方式，宜根据植人物的特性确定植人的频次和时间，以确保实验动物在整个实验周期中接触供试物。6 实验动物6.1 总贝。所有的动物试验应在经国家认可机构批准并符合实验室动物福利全部适用法规的实验室内进行，并且还应符合GB/T16886.2的要求。6.2 动物的种属和要求本部分推荐使用健康、性成熟大鼠。如果使用其他种类的动物，需要对试验方案进行相应的修改。不宜使用低生青力或者已知发青

10、缺陷率高的动物品系。宜使用健康、未交配和未曾做过试验的动物。宜识别实验动物的种属、品系、性别、体重和年龄。试验开始时，动物的体重差异宜控制在最小范围，每只动物的体重不能超过同性别平均体重的士20%。7 样品制备7.1 根据GBjT16886.12的原则，制备试验样品。只要可能，医疗器械都应在备用状态下进行试验。7.2 对于储能医疗器械，应以动物全身接触为宜，使用剂量应为人体与生殖器官接触所预期剂量的倍数。2 YY/T 1292.1-2015 8 试验步骤8.1 动物鼓量和性别在试验开始时每组雕雄动物的数量能保证获得足够多的孕鼠一般至少每组8只。目的是能获得足够数量的娃振鼠和子代以确保正确评价受

11、试物对动物繁殖能力、娃振、母体和其哺育行为的影响，以及对从受孕到Fl子代出生后第4天的生长和发育的潜在影响。注g推荐试验开始时每组至少10只雌性动物.如实验方案包括评价雄性动物的生殖毒性作用，则每组宜包括同等数量的雄性动物.8.2 用量的选择8.2.1 宜参考现有的毒理数据以及关于受试物或相关物质的毒代动力学方面的所有信息来选择相应的剂量范围以免造成过度的母体毒性反应。这些信息也可有助于确定剂量的频次。8.2.2 以最大耐受剂量或动物模型的生理限量作为动物接触的最大剂量，该剂量应为估计的人体最大接触剂量的倍数以每千克体重和/或表面权表示。注g与典型的化学物生殖和发育毒性试验不同，多数材料可能得

12、不出明显的剂量-效应关系，对于这些材料，可以考虑采用接触的最大剂量进行单剂量试验来判定是否存在毒性危害，但宜对试验所采用的剂量范围提供相应的支持住数据。8.2.3 若认为试验样品可能对试验动物产生生殖和发育毒性时，宜至少设置3个剂量水平和1个对照组。剂量水平可依据急性毒性试验或重复接触剂量试验的结果来确定。供试物的剂量选择宜考虑到试验样品或相关材料已有的毒性和毒代动力学资料。设置的最高剂量宜诱导出现毒性效应，但不能出现动物死亡或严重痛苦表现。然后设置递减次序的剂量水乎，原则是反映出剂量-反应关系和最低剂量时应未观察到有害作用的剂量(NOAEL)，递减剂量水平通常选择2倍-4倍间距为最佳，如果设

13、置第4个剂量组，则可使用很大的组距(如，超过10倍)。8.3 动物处理8.3. 1 宜根据器械的特点和预期临床使用部位采用原位接触法。对于难以模拟临床使用接触的器械，宜对所选择的接触方式进行说明.8.3.2 宜使用平行对照组。除了不给予受试物以外，对照组动物的处理方式与试验组完全相同。8.3.3 动物在至少5d适应期结束后，宜在开始交配前至少2周对雕鼠、雄鼠(如适用)给予供试物。试验日程宜安排在动物性成熟后。在不同实验室不同品系的大鼠的性成熟时间会略微不同，如SD(Sprague Dawley)大鼠10周龄、Wister大鼠12周龄。产后母鼠宜在产后第4天处死。出生当天就是当分娩完成时)被定义

14、为出生后第0天。没有交配迹象的雌鼠在交配期最后一天后再过24d-26 d处死。雌鼠和雄鼠如适用在交配期间持续给予供试物。雄鼠(如适用)宜在交配期结束后继续给予供试物，直到完成总计最少28d给予期。随后处死雄鼠，如认为合适，也可留下来继续给予供试物用来进行二次交配。8.3.4 亲代雌鼠在娃振期宜每天给予供试物，一直到包括)仔鼠出生后的第3天，即处死前一天。对于吸人或经皮途径给予供试物的试验，至少要一直持续到娃振第19天(包括当天8.3.5 附录A给出了试验日程表.8.4 动物主配雄鼠和雄鼠按1: 1的比例同笼，每日早晨观察阴栓(或阴道涂片)，查出阴栓或精子)的当天定为孕期第0天。一只雌鼠要与同一

15、只雄鼠同笼一直到受孕或者两周时间，若交配两周仍未受孕，可将未VY/T 1292.1-2015 孕雄鼠与同组的其他已证实有生殖能力的雄鼠重新交配。9 结果9.1 观察9.1.1 宜每天至少进行一次临床体征观察，最好在相同时间并在给予供试物后预期反应的高峰期进行观察。宜详细记录动物的死亡、濒死、持续的行为改变和所有毒性体征。9.1.2 娃振周期应该从怀孕的第0天开始计算。尽快记录每窝仔鼠的出生数、性别、活胎、死胎、低体重仔鼠以及出现的畸形。9.1.3 宜记录活仔鼠的数量和性别。以每窝为单位，分别于仔鼠出生的当天和第4天进行称量。除了按9.1.1观察亲代动物外，宜记录子代的任何异常行为。9.2 悻量

16、和食物消辑量9.2.1 亲代动物应在给予试验样品的第1天称重1次，以后每周至少称重1次。雕鼠还应在娃振的第0天、第7天、第14天和第20天，以及分娩后的第24小时内和产后第4天称重。宜报告每只成年动物的个体数据。9.2.2 在交配前、娃赈期和哺乳期宜至少每周测量动物的食物消耗量。动物在交配期的食物消起量的测量是可选择的。9.3 病理检查9.3.1 大体解剖检查9.3.1.1 试验中有成年动物被处死或死亡时，宜肉眼检查有无任何异常或病理改变。尤其要注意生殖系统的组织器官。宜记录着床的数目。宜对黄体计数。9.3.1.2 宜对所有亲代雄鼠如适用的辜丸和附辜进行称重。9.3.1.3 宜至少仔细检查死亡

17、仔鼠和产后4d处死的仔鼠的外现有无畸形，9.3. 1.4 保留所有亲代动物的卵巢、辜丸、附晕、附属性器官和有肉眼可见损害的所有器官栋本。对辜丸和附辜的常规检查时避免使用福尔马林固定，建议使用Bouins固定鞭。9.3.2 组织病理学检查宜对试验组和对照组动物的卵巢、辜丸、附靠进行详细的组织学检查(特别强调精子生成的阶段和辜丸间质的细胞结构。必要时也可检查保存的其他组织。在高剂量组发现组织病理改变时，宜对其他剂量组的动物进行检查。10 试验数据和报告10.1 试验数据10. 1. 1 宜分别记录每只动物的数据.宜按附录B中的表格形式表示实验结果。10. 1.2 由于受到研究规模的限制，对试验中的

18、许多终点，尤其对生殖终点进行的统计学分析很难保证其准确性。选择的统计方法宜适合所研究变量的分布，而且宜在试验前就确定统计方法。由于试验的样本量小，如果有历史对照数据如窝的大小也可能有助于本研究结果的分析.4 YY/T 1292.1-2015 10.2 结果评价10.2.1 宜摄据观察到的毒性作用、大体解剖和病理组织学检查结果来评价实验结果。评价内容包括研究受试物剂量与畸形出现或消失、发生率和畸形的严重程度之间的关系，以及大体损伤、识别的靶器官、无生育能力、临床畸形、受影响的生殖和产仔功能、体重变化、死亡率以及其他毒性效应。10.2.2 当评定雄性的生殖功能时，由于雄鼠给予试验样品的时间短，对辜

19、丸和附辜进行组织病理学检查时应与生青数据一起考虑。10.3 试验报告试验报告应至少包含下列信息=a) 试验物质E一一物理性状和相关理化特性s识别信息。b) 介质(如适用)I宜对介质的选择进行论证。c) 试验动物z种属、品系，-数量、年龄和性别;一一来源、饲养条件、饮食等;一-试验开始时动物的个体重量。d) 试验条件z一剂量水平选择的说明z-一一试验物质/饲料配比、浓度、配比的稳定性和均匀性的详细信息，如适用;一一试验样品给予的详细信息;一一饲料/水中实验物质的浓度(ppm)转换成实剂量mg/(kg.d)，如适用z一一饲料和水质量的详细信息。e) 结果z体重/体重变化F一一食物消耗量和水消耗量(

20、如适用h一一性别和剂量的毒性反应数据，包括繁殖力、娃振和其他毒性症状E娃振期长度s一一关于生殖、子代、产后生长等的毒性或其他效应#一一临床观察到的现象、严重程度和持续时间(是否可逆); 存活仔鼠数量和流产数p可见异常的仔鼠数量、矮小仔鼠数量p试验过程中动物死亡时间z一一着床数、黄体数、记录时窝大小和窝重s一一亲代动物被处死时的体重和器官重量的数据z一一大体解剖检查结果F一一一镜检雄鼠生殖器官如进行和其他组织的详细信息p一一流产数据(如果能获得); 一一结果的统计学处理，如适用。D 结果的讨论。g) 结论.5 YY/T 1292.1-2015 10.4 结果的解释该研究可评价动物在长期或多次接触

21、某一试验样品后所引起的对生殖和发育的毒性作用。可为是否需要进一步的研究提供指示并为随后的实验设计提供指南。6 YY/T 1292.1-2015 附录A(资料性附录生殖和发育毒性筛选试验日程圄表A.1中给出了生殖和发育毒性筛选试验日程图(在14d交配期基础上的最大研究周期。7 14 鸣，aaz 俨al 吗MOO n4 I qG l 乳期lI (4d) 50 54 交配前期(l4d) 交配期. 娃嫌期最长14d) 1 (大约22d) 开始解剖雄鼠至少4周给予供试物后)分娩产后第4天解剖雌鼠和仔鼠或雄鼠可选巴口圄A.l生殖和发育毒性筛选试验进程圈7 yy月1292.1-2015附录B(资料性附录生殖

22、和发育试验效应汇总报告表表B.l中给出了生殖和发育试验汇总报告。表B.1生殖和发青试验汇总报告表观察数值剂量给予O(对照组. . . 起始配对数交配过的雄鼠数成功受孕雌鼠数交配1d-5 d内受孕动物数交配6d-旷d内受孕动物数娃振;21d动物数娃振=22d动物数娃振二注23d动物数产下活仔鼠的母鼠数产后4d仔鼠存活的母鼠数母鼠黄体数(平均)母鼠着床数(平均)出生时存活仔鼠/母鼠数平均出生后4d活仔鼠/母鼠数平均出生时仔鼠性别比(雄/雄)(平均)出生后4d仔鼠性别比(雄/雄)(平均)出生时窝重平均出生后4d窝重平均出生仔鼠重量平均出生后4d仔鼠重量平均为0个的母鼠数畸形仔鼠为1个的母鼠数为主主2

23、的母鼠数为0个的母鼠数着床前黄体数为1个的母鼠数后代丢失减着床数为2个的母鼠数为二3个的母鼠数8 VY/T 1292.1-2015 表B.l(续观察数值剂量给予O(对照组. . . 为0个的母鼠数产前/着床后(着床为1个的母鼠数数减出生活仔鼠数为2个的母鼠数为二注3个的母鼠数后代丢失为0个的母鼠数产后出生活仔鼠为1个的母鼠数数减出生后4d的活鼠数为2个的母鼠数为3个的母鼠数 n为交配期的最后一天.9 的FCNi-NmNFH自中华人民共和国医药行业标准医疗器械生殖和发育毒性试瞌第1部分z筛选试验YY/T 1292.1-2015 中国标准出版社出版发行北京市朝阳区和平里西街甲2号(100029)北京市西城区三里河北街16号(10004日网址总编室，(010)68533533发行中心，(010)51780238读者服务部，(010)68523946中国标准出版社秦皇岛印刷厂印刷各地新华书店经销告奋开本880X1230 1/16 印张1字数22千字2015年6月第一版2015年6月第一次印刷铸书号，155066. 2-28756定价24.00元如有印装差错由本社发行中心调换版权专有侵权必究举报电话:(010)685101071292.1-2015 打印日期:2015年7月7日F002A