GB T 21752-2008 化学品.啮齿动物28天重复剂量经口毒性试验方法.pdf

《GB T 21752-2008 化学品.啮齿动物28天重复剂量经口毒性试验方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《GB T 21752-2008 化学品.啮齿动物28天重复剂量经口毒性试验方法.pdf（12页珍藏版）》请在麦多课文档分享上搜索。

1、ICS 13.300;1 1. 100 A 80 GB 中华人民圭七-、和国国家标准GB/T 21752-2008 化学品日齿齿动物28天重复剂量经口毒性试验方法Chemica1s-Test method of repeated dose 28-day oral toxicity study in rodents 2008-05-12发布.码防伪中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局中国国家标准化管理委员会2008-09-01实施发布GB/T 21752-2008 目U昌本标准等同采用经济合作与发展组织COECD)化学品测试指南No.407(2005年H啃齿动物28天重复剂量经口毒性试验)(英

2、文版) 本标准作了下列编辑性修改:一一增加了范围部分;一一计量单位改成我国法定计量单位;-一删除OECD的参考文献部分.本标准附录A为资料性附录.本标准由全国危险化学品管理标准化技术委员会(SAC/TC251)提出并归口.本标准负责起草单位:中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所.本标准参加起草单位:广东出人境检验检疫局、深圳出入境检验检疫局。本标准主要起草入:许崇辉、侯柑霞、谢建军、刘丽.I GB/T 21752-2008 OECD引1. 1998年，OECD启动了一项具有高度优先权的活动，即，修订现存指南、建立用于筛查和检测潜在内分泌干扰物的新指南。其中一项工作就是修订啃齿动物28天重复

3、剂量经口毒性试验(OECDTG 407)，在其中增添适用于检测受试物内分泌活性的评价指标。为了验证所增添的这些新指标与内分泌的相关性及其可操作性，在国际范围内开展了广泛的验证性研究。选用一些具有雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素、甲状腺素、抗甲状腺素活性的化学品进行试验，测定这些新指标，证明这些指标与内分泌功能的相关性，比较测定结果在实验室内和实验室间的可重复性，说明修订前的OECD407中要求测定的指标对新增添的指标的影响。在上述研究中使用的化学品包括快雌醇(ethinylestradioD、金雀异黄酣(genisein)、圭基苯酣(nonylphenol)、它莫西芬(tamoxiIen)、

4、CGS18320 B、甲基辜酣(methyltes tosterone )、氟他脑(flutamide)、二氯二苯二氯乙烯句，户-DDE)、丙硫氧唔院(propylthiouracil)和1-甲状腺素(1-thyroxine)。所获得的大量研究数据已经被汇总到一起、OECD的一份综合性报告对这些研究结果进行了详细的评价。该修订后的TG407是上述国际范围内验证试验得出的经验和结果的结晶。新TG407允许在评价其他毒理学效应时同时评价内分泌介导的毒性效应.2.在OECDTG 407中增添用于检测内分泌介导的毒性效应指标的合理性在OECD专论中进行了论述。该专论中列出了主要的修订内容，其中大部分修

5、订内容的合理性在国际性验证研究的第一阶段使用氟他肢和丙硫氧嘈院进行了验证。在第一阶段还使用了更多的化合物进行了验证，但是后来开展的这些研究没有对前版本TG407要求的所有观察终点进行观察，比如FOB或运动功能评价，有些研究也没有很充分地报道，有些与前版本TG407的要求相比使用剂量太低。根据第一阶段验证试验对新增添评价指标测定时所获得的有关其测定的可操作性、重复性和灵敏性等方面的资料，来决定应选择其中的哪些评价指标进行国际范围内的第二阶段验证试验。现行TG407是在第二阶段验证试验结果的基础上形成的。3.本试验作为一种体内试验方法，可提供关于多种内分泌机制及其效应的数据，可在OECD内分泌干扰

6、物测定与评价的概念框架(附录A)中看到。在该概念性框架中，TG407被包含在第4级。该试验除了可获得原版本可能提供的信息外，还提供多种内分泌机制及其效应的相关数据、并说明这种多种内分泌机制效应是否存在剂量-反应关系.4.国际范围内对TG407的验证研究结果表明，该TG407在要求的灵敏度范围内，检测出了已知的具有强内分泌活性作用的化学品，包括(抗雌激素类化学品、(抗雄激素类化学品或(抗甲状腺素类化学品。用甲基事酣和二氯二苯二氧乙烯(户，p-DDE)进行的试验表明，该试验程序也可用于检测对甲状腺产生微弱作用的化学品。关于金雀异黄酣(植物雌激素)、圭基苯酣(弱雌激素作用)、户，人DDE(弱的抗雄性

7、激素作用)等测试物，其产生的内分泌活性作用与其产生的其他毒性效应相比太弱了，即使在高剂量组也检测不到内分泌相关指标的明显改变，另一种情况是，各实验室得出的试验结果都具有不确定性(指异黄醋的试验结果)。5.通过对国际范围内验证试验结果的详尽分析，认为需要对TG407进行进-步修订以提高试验的灵敏度，特别是检测弱雌激素类物质和(抗雄性激素类物质的灵敏度。推荐在试验中进行雄性和雄性动物乳腺的组织病理学检查、评价雌性生殖器官的组织病理学改变(应特别注意雌性生殖器官组织结构与发情周期(阴道涂片检查同步性的改变)。这些方面的测定内容未包含在提供给参与验证实验室的研究程序中。6.国际范围内验证研究的结果不能

8、明确说明是否需要在TG407中加入甲状腺激素的测定，但是明确提示甲状腺激素(T4，T3)和促甲状腺素(TSH)应作为更新指标加入到TG407的试验程序中。E GB/T 21752-2008 7.国际范围内的验证研究的结果表明，TG407验证试验中数据的质量主要依顿于实验室的经验，特别是实验室在检查雌性生殖器官组织结构周期性改变方面的经验以及在分离和称量激素依赖性小器官的重量时所具有的经验。因此，建议各实验室在按照TG407进行试验时应进行适当的质量控制。8.该TG407是经过两次会议讨论后的产物，一次是哺乳动物试验方法确认管理小组/内分泌干扰物测试与评估任务组于2006年4月在华盛顿召开的，另

9、一次是OECD于2006年4月在斯德哥尔摩召开的。新版TG407是在国际范围内对其进行方法验证的基础上产生的。9.由于按照TG407进行试验需要花费大量动物、很多费用、很长时间，因此，如果对TG407进行像体外试验方法验证要求的那样进行全面的方法验证，则无论是过去还是现在看来都不太合适。无论从动物福利还是从经济方面考虑都不应开展这种全面的验证试验。根据对TG407中某些评价指标的验证结果，认识到需要对某些评价指标进行进一步的验证和优化。在新版TG407的应用过程中，将会获得更多的有关这些评价指标的经验。10.该TG407在今后的几年里可用于测定受试物重复经口染毒所引起的毒性作用，包括对内分泌系

10、统的作用。在该试验程序经世界范围内的应用而进一步取得经验后，应召集专家对TG407进行进一步的修改、提炼和认可。今后在对TG407进行修改时，必要时应重点对那些目前尚不能明确其价值的一些观察终点进行评价，如，乳踪的组织病理学检查、雌性生殖器官组织结构周期性变化与动情周期的一致性测定、甲状腺相关激素的测定等。11.对化学品进行毒性特征评价时，可在获得最初的急性毒性资料后进行重复剂量经口毒性试验.该试验可提供在一个相对有限的时间内重复染毒受试物可能产生的健康危害效应资料，包括对内分泌系统的毒性作用。该试验作为一种重复剂量毒性试验，可在未要求进行90天重复染毒试验时如，受试物的产量未超过规定的限值)

11、进行或作为长期毒性试验的预试验来开展。染毒期限应为28天。12.该修改后的TG407增加了用于检测化学品对甲状腺生理功能影响和对雄性和或雌性生殖器官影响的评价指标，同时仍然保留修改前的TG407中的所有毒理学评价指标。根据验证试验的数据资料，必须强调的是该试验程序的敏感性尚不足以检测出所有的抗)雄激素类物质或(抗雌激素类物质。用于TG407试验的动物未处于对内分泌干扰物最敏感的年龄。该TG407可检测出强的或中等程度的内分泌活性物质，但是，在多数情况下，栓测不出弱的内分泌活性物质。因此，不能把该试验当作内分泌干扰作用的筛选试验。13.因此，未检测出内分泌效应时并不能据此认为化学品对内分泌系统元

12、影响。按照内分泌介导的效应对受试物进行分类时，不能仅依赖该TG407的结果，而是应该对现有的可反映受试物潜在内分泌活性的所有资料进行证据权重分析后再进行分类。当要制定化学品内分泌活性化学品分类相关的管理决策时，应依据上述经证据权重分析后的结果，而不是仅仅依赖于该TG所获得的结果。14.该TG407是为了根据试验所观察到的毒性效应，包括内分泌影响效应，来检测受试物可能的危害作用。也就是说，根据该TG407的结果可对受试物进行危害识别和危险度评价。有关内分泌评价指标的测定结果可参见OECD内分泌干扰化学品测定与评价的概念框架(附录A)。15.众所周知，所有涉及到动物的操作都应当符合当地的动物保护标

13、准;下面所述的动物保护和处理要求是最低要求，当地的动物保护标准应高于此要求。OECD另外还有一项关于人道对待动物的规范。m 1 范围化学品瞄齿动物28天重复剂量经口毒性试验方法GB/T 21752-2008 本标准规定了啃齿动物28d重复剂量经口毒性试验的范围、术语和定义、试验基本原则、试验方法、试验数据和报告。本标准适用于检测化学品的28d重复剂量经口毒性试验.2 术语和定义下列术语和定义适用于本标准。2. 1 荆量dose 所受受试物的量，常以质量(g、mg)或动物单位体重所给予的受试物的量(mg/kg)来表示;如将受试物掺入饲料进行喂养染毒时，也可以用受试物在饲料中的恒定浓度(mg/kg

14、)来表示.2.2 用量dosage 包括染毒剂量、染毒次数及染毒期限在内的一般性术语。2.3 明显毒性evident toxicity 受试物染毒后出现了明显的毒性表现，根据这些毒性表现完全可以对受试物进行危害评价，而且在增加染毒剂量时，预期可产生严重的毒性表现、甚至引起动物死亡。2.4 2.5 2.6 2. 7 2. 8 2.9 未观察到可见作用剂量nobserved-erred level (NOEL) 未发现可引起任何观察指标发生改变的最高剂量。来观察到有害作用的荆量nobserved-adverse-errect level(NOAEL) 未发现与染毒有关的有害作用的最高剂量.雌嚣素作

15、用oestrogenicity 一种化学品可发挥与哺乳动物体内雌激素如:雌二蹲自17)相同作用的能力.雄遭素作用androgenicity 一种化学品可发挥与哺乳动物体内雄激素如:擎酣相同作用的能力.甲状腺素活性tbyroid activity 一种化学品可发挥与哺乳动物体内甲状腺激素如:T3)相同作用的能力。抗雌敢素f乍用antioestrogen icity 一种化学品可抑制哺乳动物体内雌激素如:雌二醇17)作用的能力。1 G/ T 21752-2008 2. 10 抗佳激素作用antiandrogenicity 一种化学品可抑制哺乳动物体内雄激素(如:擎酣作用的能力。2. 11 抗甲状腺

16、活性antithyroid activity 一种化学品可抑制哺乳动物体内甲状腺激素(如:T3)作用的能力。2.12 确认validation 3 试验基本原则动物分为几个剂量砸、毒一次受试物，连续28解剖。试验结束时处z主画4 试验方法4. 1 动物品票选特选大鼠，因物进行某些指标性与大鼠是可比孕。动物在7周动物的体重差别，长期试验的预试4.2 饲养条件动物房的温度b70% ，50%60%最饲方式染毒时，由于需也可按性别分笼饲养。应定期对饲料进行分出现了预想不到的结果时，不超过5只。是否被污染。在发出试验报告料中雌激素类化合物的各组动物每天经口染死的动物进行大体笼摆放位置对动物可能产生的不适

17、应试验条件.4. 4 受试物的处理可采用灌胃、加入饲料中、加入饮水中等方式给予受试物，具体采用其中哪一种方式进行经口染毒取决于试验目的以及受试物的理化性质.有时需要将受试物溶解或悬浮在合适的溶剂中。应尽可能地选用水做溶剂，其次再考虑选用油(如:玉米油)，最后才考虑选用其他溶剂.当使用的溶剂不是水时，应了解所使用榕剂的毒性作用特征。应测定受试物在溶剂中的稳定性。4.5 试验规程4.5.1 动物敏量与性别每组至少要有10只动物(5只雌性和5只雄性)0如计划在试验过程中处死部分动物，则应依据试2 GB/T 21752-2008 验结束前计划要处死的动物的个数来相应增加剂量组内的动物数。另外，对照组和

18、高剂量组应考虑设立附加组(雌、雄动物各5只)，在染毒结束后14d期间内，观察毒性反应的可恢复性、持续性以及迟发性.4.5.2 染毒剂量一般至少应设3个染毒组和1个对照组。如果有资料证明剂量为1000 mg/(kg d)时，预期不会产生毒性作用，则可进行限量试验。在选择染毒剂量时，如果没有合适的资料可参考，应开展预试验来寻找剂量范围。对照组动物除不染毒受试物外，其他处理应与染毒组动物相同。给予受试物时如果使用了潜剂，对照组给予溶剂的量应不低于选择染毒剂量时，应考虑受试笛a冥结构类似物质的现应可引起毒性效应，但不引起到勒死亡或(NOAEL)。剂量同距最好如，大于10倍)。内分泌介导的毒生明显毒性的

19、剂量如果选用至J性效应时，或者，不会产生毒性剂量进行动物L4.5. 4. 1 动物的日期连续染2 rnL/100 g.X才这时可降低受试异，各剂量组给予4.5.4. 2 如果受正常营养或水的平(rng/kg)表示，也可用灌胃方式染毒时，应在a毒剂量保持不变。如果该中相似。4.5.5 观察4值11.: .;1 d)的受试物预期表明应选择更高4.5.5.1雄性动物的观察期限为28d峦辆酬酬搏期结束、最多不超过32d(见4.5.4)。为了追踪观察而设的附加组动物，染毒28d后不再染毒，继续观察14d，以便检查毒性效应的迟发性、持续性或可恢复性。4.5.5.2 每天至少进行一次临床观察，最好在每天的相

20、同时间观察，并考虑在染毒后预期产生毒效应的高峰期进行观察.应记录动物的健康状况。每天应至少观察2次以检查动物的中毒状态和死亡情况。4.5.5.3 在首次染毒前对全部动物进行一次详细的临床观察(以便今后对动物进行自身对照比较、以后每周至少观察一次。这些观察应在动物笼外的一个标准观察台上进行，最好在同一时间观察。应详细记录所观察到的改变，最好按照实验室制定的打分标准对观察到的症状进行打分。应尽量避免试验条件的改变.观察者最好不了解动物的染毒情况。观察的症状应包括但不限于如下方面的改变1皮肤、GB/T 21752-2008 被毛、眼、甜膜、口鼻分泌物增多、尿粪排泄异常、自主神经活动如:流泪、被毛竖起

21、、睡孔大小、呼吸类型异常等)。也应记录步态、体态、抓取动物时动物的反应、肌肉阵孪性或强直性运动、固定保持一种动作(如:前爪反复做洗脸样动作、反复做转圈运动)、行为异常如:动物自残、后退行走)等改变。4.5.5.4 在染毒的第4周，应对感觉器官对不同剌激如:听觉剌激、视觉剌激以及本体感觉剌激)的反应能力、握力(抓力)以及运动功能进行评价。测定上述功能所用方法的详细步骤见各自的参考文献，但是也可使用与参考文献中方法不同的方法。4.5.5.5 如果该28d重复剂量毒性试验是作为要开展的亚慢性(90d)毒性试验的预试验时，则不需要对上述功能进行测定，而是需要在亚慢性试验中进行测定。另外，如果可获得28

22、d重复剂量经口染毒对感觉器官功能影响的相关资料，则可有助于亚慢性经口毒性试验中染毒剂量的设计。4.5.5.6 如果某一剂量组动物所出现的中毒表现可能会对上述功能的测定产生影响时，也不需要进行上述功能测定.4.5.5.7 在染毒结束前至少5d内最晚从染毒的第24d开始)，雌性动物每天进行阴道涂片来检查其发情周期.进行阴道涂片时，尽管操作者可能对前几天阴道涂片的结果已有所了解，但应使操作者不了解动物所在的染毒组。4.5.5.8 由于可用于进行发情周期测定的天数有限，在可测定发情周期的有限日期内难以对发情周期的不规律性进行可靠的测定，但可保证使雌性动物在处于发情周期基本相同的阶段时被处死.如果化学品

23、染毒天数是28d32 d，则动物处死时应处于发情间期，此时未处于发情间期的动物应在染毒的第32 d处死，4.5.6 动物体重和饲料/水消耗量全部动物每周至少称体重一次，每周至少测量一次饲料消耗量。受试物加入饮水中进行染毒时，应每周至少测量一次饮水消耗量.4.5.7 血液学检查试验结束时应进行下列血液学检查:红细胞比积、血红蛋白法度、虹擂踵数、白组I!总数及其分类、血小板数及凝血功能测定.动物采血可在处死动物前进行，也可在处死动物时进行。从动物的指定部位来血、血样用合适的条件保存.动物在处死前不需要禁食.4.5.8 临床生化检查4.5.8. 1 试验结束时，应对所有动物进行血液临床生化检查。临床

24、生化检查项目应能反映受试物对组织产生的主要毒性效应，特别是对肾脏和肝脏的毒性效应。动物采血可在处死动物前进行，也可在处死动物时进行。雌性动物应在发情周期的相同阶段来血.血浆或血清临床生化检查项目应包括:铀、饵、葡萄糖、总胆固醇、尿素、肌町、总蛋白量及白蛋白量、至少两种可反映肝细胞功能的酶(例如:丙氨酸转氨酶CALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、-谷氨酷转歌酶和山梨蹲脱氢酶).在某种情况下，测定反映肝细胞功能的其他酶类或来源于其他脏器的酶类和胆酸也许可提供有用的信息。4. 5.8.2 一般情况下不要求进行尿分析，但是仅在受试物的预期毒性或已观察到的毒性提示需要时才进行尿液分析。进行

25、尿液分析时，在试验的最后一周收集固定时间段内的尿液，进行如下分析:外观、尿量、密度、pH值、尿蛋白、尿糖、尿潜血和血细胞。另外，应考虑对可反映受试物主要损伤效应的血清标志物进行测定。如果根据受试物的巳有信息认为它可能或怀疑它可以影响钙、磷、甘油三醋、某种激素、高铁血红蛋白、胆碱脂酶等的代谢时，应测定血液中的这些成分。对于某些种类的化学品或在某些情况下，应说明是否需要进行上述成分的测定24. 5.8.3 尽管本方法中内分泌相关的观察终点在方法验证阶段的研究结果未能证明进行甲状腺蠢蠢(T3, T.)和促甲状腺素CTSH)检测的必要性，但当受试物可能损伤脑垂体，甲状腺轴时，保留血样走行飞、飞和TSH

26、检测是有帮助的。下列因素可能影响激素的测定结果:a) 由于在白天动物体内的激素水平可发生波动，因此处死动物的时间可影响激素的测定结果，4 GB/T 21752-2008 b) 处死动物时，为了避免对动物产生不适当的应激而选择的某种处死方法(如:麻醉可能会影响动物体内的激素浓度。c) 由于激素栓测试剂盒的标准曲线可能不同，因而可能影响激素的测定结果。随着该试验的应用，在获得更多的经验后，应对测定飞、T和TSH的必要性进行重新评估。然而，为了鉴定甲状腺活性化学品而对甲状腺进行全面的和常规的组织病理学检查是多余的。4.5.8.4 用于检测激素水平的血浆样本应在一天中具有可比性的时间段内采集，最好是在

27、靠近中午时段内采集，此时TSH水平最高。建议在甲状腺出现组织病理学改变时考虑进行飞，飞和TSH的测定。如果测定时使用的试剂盒不同，所温捕帽归曹酣呀司司k因此，不太可能依据既往的测定资料得出一个激素水平的标准值.但是，实也牵宦尽量控制测定值的变动市钮，T3和T测定值的变动范围应控制在25以内、促甲状腺素(TSli跄35以自卢坏10m品比的浓度草;均用ng/mL表示。总的来说，应依据所惯用幢茹商品系、已观察到的受试鄂跑毒性嫂或受试物预期的毒性效应等情况，灵活选择临床生值理黯甜珩测定。如果实验室已有和临床生化测定。列腺包括背夕可用夹子和绷-b ) (包括P固定，然引流染毒部腔神经，最好床观察和检查J

28、的已有资料提示某坷官可c) 下列组织或许能对内分唱、颈、阴道、附晕、精囊腺及其分乳腺和甲状腺。中怪结的分泌液、前应h固定后进行、前d) 该试验方法在前期方法验证时的有关结果表明，在受试物仅产生很微弱的内分泌干扰效应、而不太可能影响性激素的产生时，不同组织的组织结构与发情周期的不同步性(同步性发生了改变)可能能说明这种微弱的效应，而仅通过分析雄性性器官的组织病理学改变则不太能鉴别出这种微弱的效应。虽然目前还没有明确的证据来证明上述同步性的改变与微弱的内分泌干扰效应之间的联系，但是，仍然建议这时应重点检查卵巢(卵泡细胞、膜细胞和颗粒细胞、子宫、子宫颈、阴道、脑垂体和乳腺等器官组织的组织结构与经阴道

29、涂片方法所测定的大鼠所处的动情周期阶段之间的一致性.随着本标准的应用，在获得了更多的经验后，可考虑对检查雌性生殖器官组织结构与动物动情周期同步性时所采用的详细方法进行验证。5 GB/T 21752-2008 4.5.9.2 组织病理学检查高剂量组和对照组全部固定保存的器官和组织都应进行全面的病理组织学检查。如果在高剂量组已观察到与染毒相关的病理变化时，应进一步对其他剂量组动物的所有器官和组织进行检查.大体解剖发现病变的所有组织都应做组织病理学检查.如果某个组设置了附加组，则附加组需要进行组织病理学检查的器官和组织应是在所对应的剂量组中已观察到病变的器官和组织。5 试验数据和报告5.1 数据应提

30、供每只动物的数据。此外，以表格形式报告各组动物的下列数据:试验开始时的动物数、试验期间死亡的动物数以及发现动物死亡的时间、试验期间安乐处死的动物数及处死时间、出现中毒症状的动物数、描述观察到的中毒症状(包括各种毒性效应的出现时间、持续时间及其严重程度、出现病理损伤的动物数、病理损伤的类型、发生各种类型病理损伤动物的百分数.可能的情况下，应采用合适的及常用的统计学方法对试验数据进行分析。统计学方法的选择应在试验设计时完成。为了进行质量控制，建议收集对照组的历史资料，计算某种指标既往测定值的变动范围，尤其是新增加的评价指标测定值的变动范围。根据历史资料所获得的某指标测定值的变动范围可用于与试验中所

31、测数据进行比较，评价后者是否在该指标许可的范围内。5.2 试验报告试验报告必需包括下述内容:5.2. 1 受试物a) 物理性状、纯度、理化特性;b) 名称和识别码。5.2.2 赋形荆如果使用的赋形剂不是水，则应说明理由。5.2.3 试验动物a) 所用动物的品系;b) 动物的数量、周龄和性别;c) 动物来源、饲养条件及饲料等;d) 试验开始时每只动物的体重。5.2.4 试验条件a) JflJ量选择的依据;b) 详细描述下列信息:灌胃所用的受试物溶液/悬浮液的配制或喂饲染毒时所用的含受试物饲料的制备、受试物在灌胃液或饲料中的浓度、在其中的稳定性以及在其中是否均匀分布等;c) 详细描述给予受试物的方

32、式5d) 将饲料和饮水中受试物浓度换算成实际剂量Cmg/kg d) C可以时); e) 饲料质量和饮水质量的详细信息。5.2.5 结果6 a) 体重/体重变化;b) 食物消耗量，饮水消耗量(可以时); 。不同性别、不同剂量组动物的毒性反应资料，包括中毒症状;d) 临床观察所发现的中毒症状的性质、程度及其持续时间(是否可恢复); d 对感觉器官功能、抓力和运动功能的评价;() 血液学测定结果以及各测定指标的正常界限值;g) 临床生化测定结果以及各测定指标的正常界限值zh) 动物处死时的体重及器官重量;i) 大体解剖结果;j ) 详细描述组织病理学检查发现的各种病变;k) 反映受试物吸收情况的资料

33、有资料时); 1) 对结果进行统计学处理的有关资料合适时) 5.2. 6 讨论5.2.7 结论GB/T 21752-2008 7 GB/T 21752-2008 附录A(资料性附录OECD内分边干扰物测定与评价的概念框架A. 1 OECD内分泌干扰物测定与评价的概念框架，见表A.1. 表A.lOECD内分温干扰物测定与评价的概念框架1级一一理化特性，如:分子量、反应性、挥发性、生物降解度;根据现有信息对受试物进行分类并根据分类对某些物质特别关注一一人类和环境暴露受试物的情况，如:受试物的产量、释放情况、使用方式;二一危害，如:相关的毒理学资料2级体外试验，提供机制方面的资料-一与雌激素、雄激素

34、和甲状腺素受体的结合亲和力;一一转录活化;一一体外芳香酶和类图画事合成;芳香经受体识别/结合:-QSARs; 一一高通量预筛选;一一甲状腺功能;一一鱼类肝细胞卵黄蛋白(VTG)试验;一一其他(适合的3级|一子宫增重试验检测雄激素活性物质); 体外试验，提供单一的内分|一二Hershberger试验检测雄技术活性物质); 泌机制和效应资料| 一一非受体介导的激素功能;鱼类卵黄蛋白(VTG)试验俭测雄激素活性物质)一一其他如=甲状腺4级|一-新版OECD407(内分泌相关的评价指标); 体外试验，提供多种内分泌|一一雄性和雄性的青春期测定;一一鱼类位腺组织病理学检测;机制和效应资料|一一对成年雄性

35、的动物的生殖系统的全面检测一一蛙类变态发育试验5级|一一代繁殖试验(新版TG41 5) ; 体内试验，提供内分泌以及|一一两代繁殖试验(新版TG416); 其他机制方面的效应资料|一一生殖筛选试验新版TG421)勺对鱼类、鸟类、两栖类和无脊椎动物的部分和全部生命时间进行的试验(发育和生殖)8 一-28d合并生殖毒性筛选试验新版TG422) 注1;根据受试物现有的用于危害和危险度评价的资料的性质，可选择不同级别进行试验.注2;在第5级试验中，生态毒理学试验应包括可反应有害作用机制和对入潜在损伤的评价指标.注3;当多种内分泌效应机制试验包括了若干个单一检测终点时，应进行多种内分泌效应机制试验来代替这些单一终点试验.注4;对每一种化学品进行评价时应根据化学品的具体情况进行分析，要考虑所有可能利用的信息，要记住框架中各级别的分类.注5;tt目前来说，并不能认为这一框架是全面的，第3、4、5级中所包含的试验有的通过了方法确认，有的却正在被确认.这些正在被确认的方法只是暂时被包括进来，一旦被正式确认后这些试验将被正式纳入本框架中.注6;不能认为只有第5级中的试验才能用于最后的危害和危险评估，各个级别中所包含的试验对于受试物的危害和危险评估都是有帮助的.a哺乳动物试验和评估方法确认管理小组(VMGrnarnm)可能考虑对这些TG进行修订.