GB 20598-2006 化学品分类、警示标签和警示性说明安全规范 生殖毒性.pdf
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1、ICS 13.300 A 80 GB 中华人民主主,.,.、春日国国家标准号静GB 20598-2006 化学品分类、警示标签和警示性说明安全规范生殖毒性Safety rules for c1 assification , precautionary IabeIIing and precautionary statements of chemicaIs-Reproductive toxicity 中华人民共和国国家质量监督检验检菇总局中国国家标准化管理委员会2008-01-01实施发布GB 20598-2006 目U昌本标准第4章、第6章、第7章、第8章为强制性的,其余为推荐性的.本标准与联合
2、国化学品分类及标记全球协调制度以GHS)的一致性程度为非等效,其有关技术内容与GHS中一致,在标准文本格式上按GB/T1. 1-2000做了编辑性修改。本标准由全国危险化学品管理标准化技术委员会(SAC/TC251)提出并归口E本标准负责起草单位:江苏出入境检验检疫局。本标准参加起草单位:中国疾病预防控制中心、中化化工标准化研究所、四川省危险化学品质量监督检验所、山东出入境检验检疫局。本标准主要起草人:周飞舟、王晓兵、汪蓉、张少岩、钱进、姬洪涛、张君签。本标准自2008年1月1日起在生产领域实施;自2008年12月31日起在流通领域实施.2008年1月1日-12月31日为标准实施过渡期。I 1
3、 范围化学品分类、警示标签和警示性说明安全规范生殖毒性GB 20598-2006 类、判定流程、类别和警示标签、类别和标签在此分类系统中,生殖毒性被绪有害效应。3.2 对生殖能力的有害效应adverse effects on reproductive ability or capacity 化学品干扰生殖能力的任何效应,这可包括,但不仅限于,女性和男性生殖系统的变化,对性成熟期开始的有害效应、配子的形成和输送、生殖周期的正常性、性功能、生育力、分娩、未成熟生殖系统的早衰和与生殖系统完整性有关的其他功能的改变。对经过哺乳造成的有害效应也包括在生殖毒性中但是出于分类目的,应分别处理这样的效应(见4
4、.1)。因为希望能将化学品对哺乳的有害效应作专门分类.以便将这种效应特定的危害警告提供给哺乳的母亲。1 GB 20598-2006 3. 3 对子代发育的有害效应ad飞erseeffecls on development of lhe offspring 就最广义而言发育毒性包括妨碍胎儿无论出生前后的正常发育过程中的任何影响,而影响是无论来自在饪振前其父母接触这类物质的结果,还是子代在出生前发育过程中,或出生后至性成熟时期前接触的结果。然而,对发育毒性的分类,其主要目的是对孕妇及有生育能力的男性与女性提供危险性警告。因此,对于分类的实用目的而言,发育毒性主要指对怀孕期间的有害影响,或由于父母的
5、接触造成有害影响的结果。这些影响能在生物体生存时间的任何阶段显露出来。生育毒性的主要表现形式包括,a)正在发育的生物体死亡,b)结构畸形,c)生长不良,d)功能缺陷e4 分类4. 1 物质的分类4. 1. 1 危害类别对于生殖毒性分类目的而言,化学物质被分为两个类别。对生殖、生育能力的影响和对发育的影响被分别考虑。此外,对哺乳的影响被单独分为一个危害类别,危害类别分类见表、表2,表1生殖毒物的危害类别类别1,已知或足以确定的人类的生殖或发育毒物此类别包括对人类的生殖能力或发育已产生有害效应的物质.或有动物研究的证据,且可能用其他信息补充提供其具有妨碍人生那能力的物质.根据其分类的证据来源可作进
6、一步区分.主要来自人的数据(类别1A) 或来自动物的数据(类别1Bl , 类别1A己知对人类的生殖能力、生育或发育造成有在效应的l物质分类在这一类别主要根据人的数据.类另1)1B,推定对人的生殖能力或对发育的有害影响该物质分类在这一类别主要根据实验动物的数据。动物研究数据应提供清楚的、没有其他毒性作用的特异性生殖毒性的证据.或者当有寄生殖效应与其他毒性效应一起发生时这种有在生殖效应不被认为是继发的、非特异性的其他毒性效应回然而.当存在有机制方面的信息怀疑这种效应对人类的相关性时,将其分类至类别2也许更合适.类另1)2,可疑人类的生殖毒(性物或发育毒(性)物此类别的物质应有人或动物试验研究的某些
7、证据(可能还有其他补充材料)表明对生殖能力、发育的有害效应而不伴发其他毒性效应,但如果生殖毒性效应伴发其他毒性效应时.这种生殖毒性效应不被认为是其他毒性效应的地左2.!奇异位结果,同民没有充分证据支持分为类别1。例如研究中的欠缺可以使证据的说服力较差.基于此原因,分类于类别2可能更合适。表2哺乳效应的危害类另IJ哺乳效应2 对哺乳的影响是被单独划分在单一类别,已知许多物质不存在经哺乳能对于代引起有害影响的信息.然而,已知一些物质被妇女吸收后显示干扰哺乳,或该物质包括代训物)可能存在于乳汁中而且其吉盘足以影响哺乳婴儿的健康,那么应标示出该物质分类对哺乳婴儿造成危害的性质.这一分类可根据如下情况确
8、定时对该物质的吸收、代谢、分布和排滥的研究应指出该物质在乳汁中存在.且其含量达到可能产生毒性的水平;和/或b) 在动物实验中一代或二代的研究结果表明,物质转移至乳汁中对于代的有害影响或对乳汁质量的有害影响的清楚证据,和/或c) 对人的实验证据包括对哺乳期婴儿的危害.GB 20598-2006 4. 1. 2 分类的基础4. 1.2. 1 分类是基于如上述的合理原则基础七进行的.并评估证据的全面权衡.那些分类为生殖或发育毒物的化学品,表明其具有对生殖或发育产生有害效应的内在特性,而如果这样的效应只是作为其非特异性的或次要毒性效应时则该化学品就不应分人此类。4. 1. 2. 2 在评估对发育中的子
9、代的毒性影响时,重要的是要充分考虑对母体的毒性影响。4. 1. 2. 3 对于分类为类别lA.主要根据人的证据,必须有人的生殖有害效应的可靠证据。用于分类的证据,应来自理想执行的流行病学研究,研究包括应用合适的对照组、平衡性评和偏差或混杂因素的综合考虑。如果人类的试验数据不太精确,应使用动物研究的合适数据作补充,并应考虑分至类别lB中。4. 1.3 证据的权衡4. 1. 3. 1 分为生殖毒物是在全面权衡证据的评价基础上进行的。这意味着,根据生殖毒性测定的所有现有信息要综合考虑。这些信息包括,流行病学研究、人的病例报告和特定的生殖研究,以及在动物试验中有关对生殖和有关内分泌器官的毒性的相关信息
10、的亚慢性、慢性和特异性研究结果。也可包括对研究中与该物质化学上相关的物质的评估,特别是当被研究物质的信息缺乏时,对现有证据的权衡将受下列各因素的影响.如研究的质量、结果的一致性、效应的性质和严重程度、组间差异的统计显著性水平、受损的数量、与人接触途径的相关性和偏差自由度。结合阳性和阴性结果来评估证据的力度,然而,按照科学原理进行的并且具有统计意义或生物学意义的阳性结果的单次研究可以用做判断分类(见4.1.2.3)。4. 1. 3. 2 动物和人的毒物动力学的研究、作用部位和作用机制j或作用模式的研究结果可以提供相关的信息,这些能对人类健康危害的担心减少或增加。如果能够确实证明并清楚识别作用机制
11、或作用模式与人体无关或有非常显著的毒物动力学差异,以致可确定该危险性将不会作用于人体,虽然对实验动物产生生殖危害效应的物质不应进行分类。4. 1. 3. 3 在一些实验动物生殖毒性研究中,仅观察到毒理学意义上较少或很少的效应,因而不一定可作为分类的依据。它们包括.例如精液指标或胚胎自发性缺陷的小变化,骨锵检查中般胎儿变异数量的小改变、胎儿重量或出生后发育的微小差异.4. 1. 3. 4 动物研究数据提供的理想信息,应该是提供没有其他系统的毒性影响时的特异性生殖毒性清晰证据。然而,如果子代发育毒性伴发母体的其他毒性效应一起出现时,应考虑这些泛它的毒性效应的影响可能的扩大。较可取的方法是考虑首先对
12、胚胎/胎儿的有害效应,然后评估母体的毒性,以及可能影响它们的其他因素作为部分的证据s通常,从母体毒性剂量观察对发育影响不应自动被低估。当存在或不存在因果关系时,对以母体毒性剂量观察对发育影响的降低只能根据逐例分析来进行。4. 1. 3. 5 如果可以得到适当的信息,确定发育毒性是由特异性的母体间接机制还是非特异性的次要机制造成的是重要的,例如母体的应激和自稳调节的紊乱。通常,母体毒性的存在不应用来否定发现的胚胎/胎儿影响,除非能清楚证明该效应是次耍的和非持异性的。尤其是在子代中的明显的变化,例如不可逆的效应.如结构畸形E在某些情况下.有理由认为生殖毒性是由于母体毒性的次要后果并降低了影响,例如
13、,如果该化学品毒性很大可导致母体不能繁殖.不能哺乳子代或者母体严重虚弱或濒死。4. 1. 4 母体毒性4. 1. 4. 1 子代在整个娃振期和出生早期阶段的发育可能受母体毒性的影响,或者是受应激和母体自稳调节能力被破坏的非特定机制,或者是通过特异性的母体间接机制。因此,在解释发育过程的结论来确定发育影响分类时.重要的是应充分考虑可能的母体毒性的影响。这是一个复杂的问题,因为在母体毒性与子代发育结果之间存在着一些不确定因素。在解释影响发育的分类准则时,应利用所有现有的研究成果,采用专家判断和证据权衡的方法来确定由母体毒性带来影响的程度。应首先考虑对胚胎/胎儿GB 20598-2006 方面的影响
14、,然后是母体毒性,以及可能的影响这些结果的任何其他因素,作为证据的权衡,以帮助得出有关分类的结论。4. 1.4.2 根据实际的观察,确信母体毒性取决于其严重程度,可通过非特异性继发机制效应发育,产生如胎儿体重下降、骨化延迟、吸收系统及某种品系动物的吸收胎或某些畸形。然而,调查发育影响与通常母体毒性之间关系的有限的研究,不能证实动物种问一致的有重现性的关系。即使是存在母体毒性发生的发育影响,要作为发育毒性的证据,除非经逐例分析明确证实该发育效应对母体毒性来说是次要的。此外分类时应该考虑明显对子代毒性影响的情况,例如,结构畸形、胚胎/胎儿死亡、出生后明显的功能缺陷的不可逆的效应。4. 1. 4.
15、3 对产生只与母体毒性相关的类也不应自动降低。在这种情况下导致母体死亡或严重虚弱,母体毒性看到胎儿/4. 1. 4. 4 评价母体毒啊量之间的关系作评价死亡增加应有必要作进一步注,以上两种指一一-娃赈时一一体重和增加町一一食物和水的认该指数也受临床评估(包括rlli临床毒性症状的增加中应报告临床症状的类型、发竭、活动过强、翻正反射消失、运动失调,或呼吸困难。:! 0然而,当化学品毒性非常大去怀孕子宫重验中,体重的量明显减少,已确是与饲料或饮水一!母体相对于对照组明显的母体毒性的基础,则在研究一一一尸体检查的数据:动物尸检病变的增多可以指示母体毒性。这可包括肉眼可见或显微镜见的病变或器官重量数据
16、.例如器官绝对重量、器官重量与体重之比,或器官重量与大脑重量的比例。当发现受患器官中有害的组织病理学改变、观察到受试母体靶器官的平均重量与对照组的显著改变时,则此信息应考虑作为母体毒性的证据。4. 1. 5 动物和试验数据4. 1. 5. 1 可采用一系列的试验方法,有发育毒性试验方法(例如OECD化学品试验导则414.ICH指导S5A,1993)、产前和l产后毒性试验(例如ICH指导S5日,1995)和一代或二代繁殖毒性试验方法(例如4 -_, _一一GB 20598-2006 OECD化学品试验导贝rJ415,41的。4. 1. 5. 2 由筛选试验(例如OECD通则421一生殖/发育毒性
17、筛选试验和422一与生殖/发育毒性筛选试验相结合的反复剂量毒性研究所得结果也能用于判断分类,尽管公认的是该证据的可靠性不如全面研究的结果。4. 1. 5. 3 短期或长期反复接触剂量毒性研究所见的有害效应或损害可用作分类的基础,可用来判断是否对生殖能力造成损伤,且没有明显的一般毒性或变化,例如生殖腺组织病理学变化。4. 1. 5. 4 体外试验或非哺乳动物试验和应用结构一活性关系。AR)类似物质的证据,都可用于分类程序。对于所有上述情形,必须采用专家判断来评估该数据的实用性e不适宜的数据不应用于分类的主要依据.4. 1. 5. 5 较可取的动物研究际上生殖毒性研究一般采用危害性是合适的。但是,
18、的差别非常大.以致于可质不应进行分类。4. 1. 5. 6 接触途径器官的局部损害,达成共识。4. 1. 5.9 然而,口途径的反复接人类的反应说明4.2. 1 有混合物整体混合物的分类将根据混行。分类可根据该混合物本, 摄入体内而进行的。然而,实方法评价物质对生殖系统的生有害效应的物是超出了进行分作为剂量限值1日能接触很高的别制定限度剂死亡)才会看感的毒物动力OECD 提出的经剂量,除非预期组分的截值/浓度限值来进行。在这种情况下,该混合物作况和分析(例如,统计分析、试验灵敏度)。应保存适当的支持分类的文件,以便按需要复审时可以查阅。4.2.2 无混合物整体数据时混合物的分类:搭桥原则4.2
19、.2. 1 在混合物本身没有进行试验以确定其生殖毒性时,但是有其各组分和已有合适危害分类的类似混合物的充分数据,这就可以充分证实该混合物的危害性,这些数据可按下列商定搭桥原则予以使用.这就保证了该分类过程中能最大程度地使用现有数据,可以进行该混合物的危害性分类而无需动物附加试验,4.2.2.2 稀释如果某混合物用一预期不会影响其他组分的生殖毒性的稀释剂进行稀释时,则新的混合物可以视GB 20598-2006 同原混合物进行分类。4.2.2.3 产品批次一个复杂的混合物的一个生产批次的生殖毒性强度可以设定与同样商业产品或同一制造商控制下生产的另一生产批次的生殖毒性强度实质相等,除非有理由认为组分
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