1、1 醫療器材 環氧乙烷滅菌確效與例行管制 印月 94 10 月 本標準非經本局同意得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 號 ICS 11.080 14708 T5015 經濟部標準檢驗局印 公布日期 修訂公布日期 91 12 月 9 日 月日(共 25 頁) Medical Devices Validation and routine control of ethylene oxide sterilization 1. 適用範圍 1.1 本標準建對醫器材環氧乙烷滅菌確效與管制的規定與指引。 可能超過第 3.2 節所規範特定產品，須特別注意對其安全、品質及效能的特定測試需求。 備考：本標準雖是
2、為醫器材之滅菌而制定，但亦可適用於其他保健產品。 1.2 本標準包括所有重要製程管制 (含滅菌過程 )之品質保證系統。 1.3 本標準涵蓋操作者安全 ( IEC1010-2) 環氧乙烷具有毒性、可燃且具爆炸性。要注意某些國家已制定處環氧乙烷及其使用的安全規定。 須注意某些國家也已制定法規以限制在醫器材與產品中環氧乙烷的殘。 1.4 本標準包含以環氧乙烷注入或直接將環氧乙烷混入個別產品的包裝或續的滅菌程序。 1.5 本標準包含決定環氧乙烷殘及其反應生成物的分析方法 ( ISO10993-7)。 1.6 本標準試適用於因環氧乙烷或其它在程序中因殘環氧乙烷引起影響的產品。 2. 用語釋義： 下名詞定
3、義適用於本標準： 2.1 通氣 (Aeration)：為滅菌程序的一部分，在此過程中從醫器材中去除環氧乙烷及 (或 )其反應產物直到預先設定的程。 備考：通氣可在滅菌器及 (或 )在另一艙中進。 2.2 通氣區域 (Aeration Area)：進通氣之艙或室。 2.3 生物指示劑 (Biological Indicator, BI)：在主體包裝內含有對相關程序已知耐受性的已接種載體。 2.4 校正 (Calibration)：將測系統或器材的未知準確結果與已知準確 (可追溯至國家標準 )的測系統或器材比較，以檢測、比對、報告或藉調整以除去未確認系統或器材的任何規定性能之差。 2.5 艙 (C
4、hamber)：滅菌器中僅供足產物置放的封閉空間。 2.6 啟用 (Commissioning)或啟用驗證 (Installation Qualification)：取得及保存文件以2 CNS 14708 , T 5015 證明設備已符合其規格所提供的功能並安置妥善，同時若依照操作說明進行操作，可在預期的限制範圍內正常運作。 2.7 設定條件 (Conditioning)：滅菌週期內在導入滅菌劑前對產品的處理程序，以達到預定的溫度及相對濕度，可在大氣壓下或真空下進行。 (參見預設條件)。 2.8 週期完成 (Cycle Completion)：在完成滅菌週期後，艙中的滅菌裝載可以被移出的時刻。
5、 2.9 曝露時間 (Exposure Time)：滅菌器維持在特定的溫度、滅菌劑濃度、壓力及濕度等範圍內的時間。 2.10 氣洗 (Flushing)：用以將滅菌劑自滅菌艙及裝載去除的步驟，可採用下列方法； (1) 多次交替加入濾清空氣 (或惰性氣體 )後抽盡艙內氣體，或 (2) 持續通入濾清空氣 (或惰性氣體 )經過裝載及艙內。 2.11 已接種載體 (Inoculated Carrier)：置有已知數目試驗微生物的載體。 2.12 醫療器材 (Medical Device)：包括軟體在內的任何可能單獨或混合使用的儀器、設備、裝置、材料或其它物品，製造廠商意欲適當的使用在人體以達下列目的。
6、 診斷、預防、監測、治療或減輕疾病； 診斷、監測、治療、減輕或補償傷害或殘障； 調查、替換或修正解剖或生理程序； 控制受孕。 同時不是經由人體內藥物、免疫或新陳代謝等方式達到它的主要預定作用，但是可以藉由這些方式協助它的功能。 2.13 參數式放行 (Parametric Release)：基於物理及 (或 )化學程序資料而不是由樣本測試或生物指示劑結果來宣稱產品為無菌。 2.14 性能驗證 (Performance Qualification)：證據的取得與文件化，以證明設備在啟用後依程序規定操作時，產生可被接受的產品。 2.15 預設條件 (Preconditioning)：在滅菌週期前，
7、對艙或室中產品的處理程序，以獲得指定限制值內的溫度及相對濕度。 (亦參見設備條件 ) 備考：此部分的滅菌週期可在常壓下或真空中進行。 2.16 預設條件區域 (Preconditioning Area)：進行預設條件的艙或室。 2.17 程序考驗器材 (Process challenge device)：用以模擬最差滅菌測試條件的測試物品。 備考 1：器材的組合方式可以是將生物指示劑放在滅菌劑最難以達到的地方，對於程序考驗的設計與要被滅菌的物件及滅菌程序有關，而生物指示劑應不能干擾此器材的功能。 2：在某些程序考驗器材，可使用已接種載體代替生物指示劑。 2.18 程序開發 (Process d
8、evelopment)：為了界定滅菌程序，根據產品 /包裝 /裝載型態及 (或 )設備的限制，所執行研究的文件化流程。 2.19 產品相容性 (Product compatibility)：滅菌程序的能力達到預期結果而無不利於產品。 2.20 參考裝載 (Reference load)：組成代表最難以滅菌產品組合之特定滅菌裝載。 2.21 再確效 (Revalidation)：用以確認已建立確效的文件化程序。 3 CNS 14708 , T 5015 2.22 室 (Room)：在任一時間可以容納比滅菌器更多產品的封閉區域。 2.23 滅菌劑注入階段 (Sterilant injection
9、stage)：自第一次引入滅菌劑至艙中開始，並於達到操作壓力設定時結束。 2.24 滅菌劑注入時間 (Sterilant injection time)：滅菌劑注入階段的持續期間。 2.25 滅菌劑去除時間 (Sterilant removal time)：在滅菌週期中，滅菌劑從艙中及滅菌裝載去除所需的時間，但並不一定要自個別產品上去除 (參見通氣 )。 2.26 無菌 (sterility)：無存活微生物的狀態 (參見滅菌 )。 備考：實際上，無法證明絕對無微生物的存在。 2.27 無菌的 (sterile)：無存活微生物 (參見滅菌及第 2.26 節備考 )。 2.28 滅菌 (steri
10、lization)：用以使產品無存活微生物的已確效程序。 備考：在滅菌過程序中，微生物的死亡可利用指數函數表示，所以在任一產品上的活菌數，可以用機率來表示，雖然機率可以降至很低，但絕不可能降至零，可以用無菌保證度 (SAL)來表示此機率。 2.29 無菌保證度 (sterility assurance level； SAL)：經過滅菌程序後在產品上可能存在的活菌機率。 備考： SAL 通常以 10 n表示。 2.30 滅菌週期 (sterilization cycle)：對密閉艙所進行的處理程序，包括去除空氣，設定條件 (若採用 )、注入滅菌劑，曝露於環氧乙烷、去除環氧乙烷及通氣 (若採用 )
11、。 2.31 滅菌裝載 (sterilization load)：同時放置在同一滅菌艙內將或已滅菌的物品。 備考：滅菌裝載可能含一個以上的製造批次。 2.32 滅菌程序 (sterilization process)：完成滅菌所需的所有處理程序，包括預設條件 (若有用 )、滅菌週期及通氣。 2.33 可用的滅菌艙容積 (usable sterilizer chamber volume)：在滅菌艙室內部不受限於固定或可移動零組件 (如裝載架、輸送檯等 )，且可用以置放滅菌裝載的空間，以高度、寬度、深度表示。 2.34 確效 (validation)：文件化程序，用以獲得、記錄及判讀結果，以證明程
12、序能一致性的產生符合預定規格的產品。 備考：確效是由啟用與性能驗證所組成的程序，這些名 詞的相關性如下所示。 確效 啟用 性能驗證 物理性驗證 微生物驗證 3. 通則 將滅菌的醫療器材須在確保維持低生物負荷的狀況下製造，此規定可使用 CNS 12681品質管理系統要求或 CNS 12682品質系統 -生產、安裝及服務之品質保證模式的品質系統達到。 本標準所規定的程序及說明的文件，須依照 CNS 12681 或 CNS 12682 的規定施行。 4 CNS 14708 , T 5015 3.1 人員 負責設備維護 (參見第 3.4.1 節 )、確效及例行管制環氧乙烷滅菌及產品放行的人員須具備 C
13、NS 12681 第 6.2 節所規定的資格。 3.2 程序開發及產品相容性 3.2.1 在使用新的或變更的產品、包裝、裝載型態或滅菌程序前，須明定待確效的滅菌程序並文件化。 並證明其相當於先前已確效過產品、包裝或裝載型態須視為符合此規定，任何相當的證明須文件化。 3.2.2 產品及包裝須設計成可以去除空氣並讓蒸氣與環氧乙烷進入，須指明在產品內最不容易達到滅菌的位置。 3.2.3 須證明指定的滅菌程序不會影響產品的正常功能及其包裝。 3.2.4 若允許再滅菌，則須評估其效應。 3.3 滅菌程序 滅菌程序須包括預設條件及 (或 )設定條件、滅菌週期及通氣。 3.3.1 預設條件及 (或 )與設定
14、條件 預設條件及 (或 )須在管制狀況下進行一固定時間，以在裝載內達到指定的溫度及相對濕度 (參見附錄第 A 3.1 節 )。 於設定條件期間，滅菌器內濕度須由引入蒸氣產生。 3.3.2 滅菌週期 滅菌週期須包括： (1) 去除空氣 ; (2) 設定條件 (若採用 ); (3) 滅菌劑的注入 ; (4) 在曝露時間內，指定條件的維持 ; (5) 去除滅菌劑 ; (6) 氣洗 (若使用 ); (7) 引入空氣至常壓。 3.3.3 通氣 產品須保持在指定條件下一指定的時間以達通氣目的 (亦參見第 4.3.4 節 )。 通氣可以在滅菌器中或在另一艙或室中進行。 3.4 設備 3.4.1 用於環氧乙烷
15、滅菌的設備，包括預設條件區域在內的規格皆須文件化。 備考：對於滅菌器的設計規格，可由國家或國際標準機構或由相關標準建立。 3.4.2 對於滅菌劑在使用前與使用時的儲存狀況須保證其品質、成分與規格符合。 3.5 校正 由於滅菌程序之例行管制及確效的所以管制、顯示、記錄儀器之校正的有效系統須予制定、文件化及維護。此一系統須符合 CNS 12861 的規定。 3.6 維護 3.6.1 預防性維護須予規劃，且依文件化程序執行。對每一預定的維護工作及執行頻率皆須明定與文件化。 5 CNS 14708 , T 5015 3.6.2 在所有維護工作沒有徹底完成並記錄前，設備 (參見第 3.4.1 節 )不可
16、用於處理醫療器材。 3.6.3 維護的紀錄文件須依 CNS 12861 或 CNS 12862 之規定保存。 3.6.4 所有維護方式、維護程序及維護紀錄皆須由指定人員定期審視 (參見第 4.1節 )。 4 確效 4.1 通則 確效之程序須文件化並依 CNS12681 及 CNS 12862 規定保存確效之紀錄。 4.2 啟用 4.2.1 啟用前須證明預設條件 (若採用 )、滅菌及通氣設備均符合設備的規格。 4.2.2 始啟用前須完成所有管制、顯示及記錄滅菌程序的儀器之校正。 4.3 性能驗證 物理性 4.3.1 除非產品、包裝或裝載型態的組合證實與已確效者相當，物理性的性能驗證須在使用新的或
17、變更的產品、包裝、裝載型態、 設備或程序參數時執行。 此相等性的證明須予文件化。 4.3.2 用於物理性能驗證的產品須與例行滅菌程序使用的包裝相同。 4.3.3 完成預設條件 (若採用 )至滅菌週期開始間的最長間隔時間應予確立並文件化。 4.3.4 物理性能驗證須證實： (1) 在指定的預設條件時間終止時，滅菌裝載的溫度及濕度範圍都在預設條件之文件規定範圍內 ; (2) 加入蒸氣後濕度與壓力增加間的相關性 ; (3) 在加入滅菌劑到滅菌艙時，滅菌裝載的溫度與濕度範圍都在滅菌程序文件規定範圍內 ; (4) 滅菌氣體已加入滅菌艙中； (5) 溫度、濕度及其他可應用的參數都在滅菌程序規定範圍內 ;
18、(6) 在整個曝露時間內，能維持滅菌裝載所指定的物理條件。 (7) 在通氣期間，滅菌裝載在指定的溫度範圍內。 4.3.5 在通氣後須依文件化程序測定環氧乙烷殘留量及 (或 )其反應物產量，以證實低於規定的限制值。 4.4 性能驗證 微生物性 4.4.1 除非產品、包裝或裝載型態的組合證實與已確效者相當，微生物的性能驗證須在使用或變更產品、包裝、裝載型態、設備或程序參數時執行，此相等性的證明須予文件化。 4.4.2 生物指示劑的適用性須確立並文件化。 4.4.3 用於微生物性能驗證的產品包裝，須與例行滅菌使用的包裝相同。 4.4.4 微生物性能驗證須符合 CNS 14622-1保健產品之滅菌 -
19、生物指示劑第一部分：通則，由生物指示劑的不活化來證實產品滅菌程序的適合性。 生物指示劑須放置於整個滅菌裝載中較例行指定滅菌週期致死性較低的代表性位置以達無菌的保證。 6 CNS 14708 , T 5015 4.4.5 若設計用以模擬產品的程序者考驗器材配合指示劑使用以進行環氧乙烷滅菌之例行性監測，則須證明此程序考驗器材的適用性。 4.4.6 用於環氧乙烷滅菌的指示劑，須在預設條件前 (若採用 )置入滅菌裝載中，且在滅菌週期中保持原位。 4.4.7 須制定產品的生物負荷並文件化，未來將制定標準涵蓋微生物方法確效及例行管制。 4.5 確效證明 4.5.1 確效報告須文件化，且須由負責制訂、審查及
20、核定此報告 的人員共同簽署。確效報告須依 CNS 12681 或 CNS 12682 的規定保存。 4.5.2 確效報告須包含或參照指定的已確效產品與環氧乙烷滅菌程序的文件化規格，此報告亦須包含下列各項的數值及容許範圍。 4.5.2.1 預設條件 (若採用 )： (1) 時間、溫度及濕度； (2) 允許進入預設條件的產品最低溫度； (3) 在預設條件區內產品的裝載型態與間隔； (4) 滅菌裝載之溫度及濕度； (5) 自預設條件移出裝載到滅菌週期開始間所允許的最長時間。 4.5.2.2 若採用設定條件時 (參見第 3.3.1 節 )： (1) 若採用時起始之真空度及其達成所需之時間； (2) 保
21、持真空的時間； (3) 時間、溫度、壓力及濕度； (4) 滅菌裝載的溫度及濕度。 4.5.2.3 滅菌： (1) 滅菌劑注入時上升的壓力，滅菌劑注入時間及最終壓力； (2) 測定環氧乙烷濃度除根據壓力上升外，至少再採用下列方法之一： (a) 耗用的滅菌劑之量 ; (b) 耗用的滅菌劑體積 ; (c) 直接分析艙內氣體。 (3) 艙內溫度； (4) 曝露時間； (5) 滅菌裝載的溫度。 4.5.2.4 通氣： (1) 時間及溫度； (2) 艙及 (或 )室中壓力的改變 (如果有 )(參見第 3.3.3 節 )； (3) 空氣或其他氣體的交換率； (4) 滅菌裝載的溫度； (5) 艙及 (或 )室
22、內產品裝載型態及間隔。 4.6 再確效 4.6.1 確效及任何隨後的再確效資料，須至少每年檢討一次，且決定再確效的範圍並文件化。 檢討確效及再確效的步驟須文件化並保存其紀錄。 7 CNS 14708 , T 5015 4.6.2 再確效的報告須文件化，且須由負責制訂、審查及核定原始確效報告的相同職務人員共同簽署。 (參見第 4.5 節 ) 5. 程序管制及監測 5.1 每一滅菌週期的資料皆須記錄並保存，以證實符合滅菌作業程序規格。這些資料須至少包括： (1) 預設條件區域的溫度及濕度 (若採用時 )，應監測與記錄最難達到指定狀態的位置； (2) 自每一滅菌裝載的預設條件 (若採用時 )之開始時
23、間及移出裝載時間； (3) 每一滅菌裝載之滅菌週期開始時間； (4) 在滅菌週期中，由滅菌艙中代表性位置所量測的溫度與壓力； (5) 氣態滅菌劑確已進入滅菌艙中的證明； (6) 環氧乙烷的用量或滅菌艙中環氧乙烷濃度的量測； (7) 曝露時間； (8) 通氣時間、溫度及壓力的變化和 (或 )及通氣時的空氣供應操作 (若採用時 )； (9) 環氧乙烷滅菌指示劑的試驗結果 (參見第 5.3 節 )。 5.2 所有紀錄須依 CNS 12681 或 CNS 12682 規定保存 5.3 用於監測滅菌程序的環氧乙烷生物指示劑及其回復之培養基與培養條件須符合CNS 14622-1。 5.4 須定期評估生物負
24、荷量。 6. 產品放行 6.1 傳統式放行 6.1.1 指明用於特殊滅菌裝載之滅菌程序一致性的準則須文件化，這些準則須包括： (1)符合物理週期的規格 (2)環氧乙烷滅菌處理後的生物指示劑，經培養後無試驗微生物的生長 (參見第 5.3 節 )。 6.1.2 若發生下列情形之一，則須認定產品為不合格，並須依 CNS 12681 規定處理。 (1) 物理週期變數超出文件中的容許範圍； (2) 任何滅菌處理後的生物指示劑，經培養後顯示有試驗微生物的生長。 6.2 參數式放行 備考：當滅菌程序操作例行性採用參數式放行時，本節的內容用於補充和 (或 )修改第 3 到 6.1 節規定。 6.2.1 微生物
25、性能驗證 除了第 4.4 節之外有下列規定： 須執行微生物驗證可藉由方法 A(參見第 6.2.1.1 節 )或方法 B(參見第 6.2.1.2節 )，測定滅菌週期的致死性來達成。 若本滅菌程序使用其他產生相同程序參數的滅菌艙時，這些滅菌艙除了經全部的物理性能驗證外，須以下列之一驗證： 8 CNS 14708 , T 5015 (1) 與原滅菌艙相同之方式； (2) 使用簡化的微生物性能驗證，其證實達到微生物致死性之規定程度。 6.2.1.1 方法 A：存活曲線法 使用存活微生物直接計數方法繪製存活曲線來決定滅菌週期致死性。 除時間外，其他所有程序參數均維持不變情況下存活曲線上至少應包括五點不同
26、級的環氧乙烷曝露時間。起始菌數 (即在存活曲線上之時間零點 )應在生物指示劑曝露於環氧乙烷注入前之所有階段時來測定。 這些數據能夠算出試驗微生物達成特定存活機率所需的環氧乙烷曝露時間。 6.2.1.2 方法 B：部分陰性法 環氧乙烷滅菌指示劑須在環氧乙烷逐漸變化的曝露時間下作用，除了時間之外所有的參數維持不變。在曝露後，測試樣品直接浸入適當的培養基中進行檢測。培養後依未呈現生長的樣品比例計分，至少應使用七種曝露狀況，包括： (1) 至少有一組樣品，其所有測試樣品呈現微生物生長； (2) 至少有四組其部分樣品呈現微生物生長； (3) 至少有二組樣品未觀察到微生物生長。 D 值可由附錄第 B.7
27、節的方法所得到的結果計算之。試驗微生物存活達成指定的存活機率的曝露時間須由 D 值計算得到。 6.2.2 確效證明 第 4.5.2 節的規定由下列替換。 確效報告須包含或參照環氧乙烷滅菌程序的文件化規格，此規格須包含詳細裝載型態及下列數值與範圍： 6.2.2.1 若採用預設條件時 (參見第 3.3.1 節 )： (1) 時間、溫度及濕度； (2) 允許進入預設條件的產品最低溫度； (3) 在預設條件區內產品的裝載型態與間隔。 (4) 滅菌裝載的溫度及濕度； (5) 自預設條件移出裝載到滅菌週期開始間所允許的最長時間。 6.2.2.2 若採用設定條件時 (參見第 3.3.1 節 )： (1) 若
28、採用時，起始之真空度及其達成所需之時間； (2) 保持真空的時間； (3) 時間、溫度、壓力及濕度； (4) 滅菌裝載的溫度及濕度。 6.2.2.3 滅菌： (1) 滅菌劑注入時上升的壓力、滅菌劑注入時間及最終壓力； (2) 直接分析滅菌艙內氣體測定之環氧乙烷濃度； (3) 艙內溫度； (4) 滅菌裝載的溫度； (5) 在曝露時間內添加滅菌劑的次數 (若適用 )； (6) 曝露時間。 9 CNS 14708 , T 5015 6.2.2.4 通氣： (1) 時間及溫度； (2) 艙和 (或 )室中壓力的改變 (如果有 )； (3) 空氣或其他氣體的交換率； (4) 滅菌裝載的溫度。 6.2.3
29、 再確效 除了第 4.6 節規定之外，有下列規定： 滅菌程序的再確效須包括微生物再驗證。 6.2.4 例行管制及監測 第 5.1 節的規定以下列替代。 每一滅菌週期之資料皆須記錄並保存，以證明符合滅菌程序規格，這些資料須至少包括： (1) 監測並記錄預設條件區域中 (若採用 )，一個可以代表最難以達到指定狀況位置的溫度與濕度； (2) 預設條件時滅菌裝載中的溫度； (3) 每一滅菌裝載開始的時間及自預設條件 (若採用 )移出滅菌裝載的時間； (4) 每一滅菌裝載開始滅菌週期的時間； (5) 自預設條件 (若採用 )移出滅菌裝載到開始滅菌週期的間隔時間； (6) 滅菌週期中滅菌裝載的溫度； (7
30、) 直接量測設定條件中 (若採用 )的濕度； (8) 滅菌週期的艙壓； (9) 最少兩點的艙內溫度； (10) 顯示氣態滅菌劑確已被注入滅菌艙的證據； (11) 分析測定艙中環氧乙烷的濃度； (12) 曝露時間； (13) 通氣期間的時間、溫度或壓力變化 (若發生 )及 (或 )空氣供應的操作 (若採用 )； (14) 滅菌週期內循環系統 (若採用 )運作的顯示。 第 5.3 節之規定不適用於參數式放行。 第 5.2 節及第 5.4 節規定則適用。 6.2.5 產品放行 第 6.1 節的規定不適用參數式放行。 如果物理性週期變數不在文件容許範圍內，則視為與規格不符，並須依 CNS 12681
31、相關章節處理。 10 CNS 14708 , T 5015 附錄 A (參考資料 ) 滅菌的一般觀點 對環氧乙烷滅菌應該謹慎考慮下面的一般觀點。 備考 14：在這些附錄準則中所適用的本標準條款，將由中括弧的相關章節數字所指明。 A.1 人員 依執行滅菌作業而需要不同程度資格、訓練與經驗的人員。當作整體品質保證系統一部分的一般訓練準則可引用 CNS 12684。 具備下列職責的人員應接受訓練且取得必要的資格： (1) 生物試驗； (2) 設備安裝； (3) 設備維護； (4) 物理性能驗證； (5) 行滅菌器的操作； (6) 校正； (7) 程序設計； (8) 設備規格； 或其他適用之領域。 A
32、.2 滅菌程序開發和產品相容性 3.2 A2.1 特殊醫療器材滅菌程序之開發需制訂有效並與醫療器材相容的滅菌程序。因此，在最初研究產品相容性及用以驗證及 (或 )使滅菌程序最佳化的實驗，可在產品設計的階段進行。 備考： CNS 12681 中明定關於包括醫療器材設計在內的品質系統要求。 A.2.2 環氧乙烷滅菌過程中，產品可能受制於如真空與壓力的改變、溫度上升與濕度變化等環境因素。產品亦可能與環氧乙烷和使用的稀釋氣體起反應。產品設計應確保在滅菌條件的預期曝露範圍內，不會損害其功能性和安全性。此外，高濕度和壓力變化可能影響包裝密封強度而導 致完整性的破壞。 A.2.3 於醫療器材滅菌程序的選擇，
33、應包括影響程序有效性所有因子的考量。 可考慮下列： (1) 使用的滅菌設備； (2) 使用滅菌設備能達到的滅菌條件範圍； (3) 用於其他產品之滅菌程序； (4)環 氧乙烷殘留量及 (或 )反應物產量的規定 ; (5) 滅菌程序開發試驗的結果 (參見第 A.2.4 節 ) A.2.4 滅菌程序開發可包括下列要素： (1) 定在預設條件期間達到指定條件之溫度與濕度所需的時間（若將採用預設條件時）。 (2) 定滅菌程序變數的限制值 (參見第 3.3 節和第 A.3 節 )。 11 CNS 14708 , T 5015 (3) 建立由產品在滅菌週期中的生物負荷考驗之估計，且用於性能驗證和例行監測的生
34、物指示劑之適用性應予確定 (參見本節備考 ); (4) 定在指定條件下達到充分去除氣體的的最低通氣時間，以使環氧乙烷和其反應產物低於或等於 ISO 10993-7 所制定之值。 備考：生物負荷估計的規定與指引將在未來的標準制定。 由於滅菌程序的開發，可使得滅菌程序明確。此滅菌程序的適用性是由性能驗證的研究予以證實 (參見第 4.3 節和第 B.3 節、第 4.4 節和第 B.4 節 )。 A.3 程 序 3.3 A.3.1 設條件和設定條件 3.3.1 A.3.1.1 生物對環氧乙烷去活化的抵抗性係受其水分含量影響。因此管制與監控產品曝露的空氣濕度，係為了平衡在局部狀況下微生物的水份含量，在開
35、始滅菌週期之前，通常會在確定的溫度與濕度對產品做預設條件處理，此處理可縮短滅菌週期的期間。 預設條件區應與滅菌器、裝配區及包裝區分開。 預設條件於滅菌週期前 (但不屬於滅菌週期之一部分 )，可在滅菌艙內或在另可在一預設條件區進行，使用另一區進行預設條件處理是常見的。預設條件區應具易於清潔和耐用的表面。 預設條件區的設計和建構應具有隔離及識別不同滅菌裝載的設施，並有管制產品與人員進出的設施。預設條件區應緊鄰滅菌器以利於產品的快速運送。 建議預設條件區應具有輔助空氣循環環繞滅菌裝載與整個區域。 A.3.1.2 設條件區的門保持開啟的時間序予限制，若具有其他供人員進出的門應能自動關閉。當門維持開啟時
36、，應提供警告操作人員的方式。可使用在預設延遲後自動啟動聽覺及 (或 )視覺的警報器。 A.3.1.3 因為利用霧化未加熱水之噴霧濕潤器 (如旋轉圓盤增溼裝置和噴霧器 )可能是微生物污染的重要來源，所以使用蒸氣注入達到潮溼是較佳的方法(參見第 3.3.1 節 )。在預設條件期間因無法以注入蒸氣來濕潤，應對注入水及其產生設備進行微生物管制，以防止產品污染增加。蒸氣滅菌器規定的蒸氣品質 (參見 CEN/TC lO2 所制定之 EN285)適用於預設條件及設定條件的濕潤。 預設條件相對濕度超過 30 %的滅菌艙常用於潤濕裝載，依滅菌的產品指定其相對溼度，應考慮過高的相對濕度對產品及包裝可能的損害。 在
37、氣體曝露前，利用產品加溫和加濕以確立產品可再現的溫度及含水量。最短滯留時間以確保達到規定的條件。若適用時，需制定裝載從預設條件移出至滅菌週期開始之間的最長時間，常用的運送時間為 60 min或更短。 A.3.1.4 設條件區域的溫度和濕度，應使置入滅菌器的滅菌裝載溫度和濕度不至於低到造成凝結而需長時間加熱，也不至於高到需調整滅菌器週期的溫度控制。 當預設條件的結束時，在滅菌裝載內所作量測的溫度與濕度範圍分別應不超過 5及 15%濕度。實際溫度與濕度範圍應在物理性能驗證時證實12 CNS 14708 , T 5015 (參閱第.3 和第 B.3 節 )。 A.3.2 滅菌週期 3.3.2 A.3
38、.2.1 滅菌程序內應予考慮的物理性能因子，包括 : (1) 到達之真空度及其速率。 (2) 艙的滲漏速率 (在低於大氣壓週期之真空下或在高於大氣壓週期之真空及壓力下進行 )。 (3) 設定條件期間，因蒸氣注入所引致的壓力上升。 (4) 在滅菌劑注入時，指定壓力的到達速率及壓力的上升與欲監控環氧乙烷濃度的因子之相關性。 (5) 用以去除環氧乙烷的真空度及其速率。 (6) 空氣 (或其他使用於此階段滅菌週期的任何氣體 )注入時，壓力的到達速率及壓力的上升。 (7) 最後這兩個階段的重複次數及在後續重複中的任何變化。 A.3.2.2 因為在靜態情況下環氧乙烷和空氣混合不良，為達到具有再現性之環氧乙
39、烷分佈可遍及滅菌艙及滅菌裝載，在滅菌劑注入前需先控制殘留艙中的空氣含量。使用純環氧乙烷或可燃的氣體混合物時通常可利用高度真空除去氣體，但對於不能用高度真空排除空氣的產品，則通常採用非易燃的環氧乙烷 /稀釋的滅菌劑混合物。通常可藉由抽真空排除空氣，但亦可基於特殊安全的考量而利用氣體置換以去除空氣，需建立及確效清除條件所需的氣體濃度。 在環氧乙烷氣體曝露作用期間，空滅菌艙內記錄的溫度範圍，應小於或等於設定點的 3 。在整個曝露作用期間，滅菌裝載應達到最低的指定溫度，且在任何曝露作用時間，產品裝載的溫度範圍應小於或等於 10 。 A3.3 通氣 3.3.3 環氧乙烷和其反應物的殘留物可能具有危險性，
40、製造商必須知道產品中可能產生殘留物。溫度、留滯時間、強制空氣循環、裝載特性、產品和包裝的材質都會影響通氣的效率。 通氣可以在滅菌器內、另一個區域或兩者之組合中進行。 A.4 設備 3.4 A.4.1 於儲存環氧乙烷或滅菌劑氣體混合物的鋼瓶、槽或卡匣的區域應安全且通風的。 備考：應符合相關主管機關對環氧乙烷儲存的規定。 當週遭環境的溫度變動大於供應商所建議的範圍時，環氧乙烷的容器儲存區域應提供溫度控制。 如果滅菌器的環氧乙烷供應來自定期補充的大量儲存槽，儲藏槽應具取樣分析的裝置、完全清空環氧乙烷的儲藏槽的方法與不慎污染事件或高分子聚合物過度累積時的清潔方法。 A.4.2 滅菌週期的設定條件階段期
41、間，獨立監控濕度係監控設定條件的較好方法。 在滅菌器內測量濕度的其他方法，包括在蒸氣注入期間透過監控壓力上升而解讀其數值。利用壓力上升方法則須注意確保與濕度的正確關係。 13 CNS 14708 , T 5015 A.4.3 於注入滅菌劑到滅菌器的系統，應裝置氣化器以防止液態環氧乙烷進入滅菌器艙中。 A.4.4 量測從氣化器流至滅菌艙的環氧乙烷氣體溫度，以證明氣態環氧乙烷的生成。當溫度低於預設值時，可經由控制一自動封閉閥阻斷 環氧乙烷的供應，以避免液態環氧乙烷流入滅菌艙。在確效的過程中有充分的數據產生證實進入滅菌艙之滅菌氣體溫度與氣化器、溫度、滅菌劑流量等氣化器控制參數的相關性，對氣化器進行例
42、行管制可確保只有氣態環氧乙烷能流入滅菌艙。 以強制循環方式達成滅菌艙內部的均勻分佈狀態（參見 A.3.2 節）。 A.4.5 量艙溫至少應用兩支探針，其中至少有一支探針應置於啟用驗證期間測定之滅菌艙內溫度最低處或在另一相關位置。第二支溫度探針如置於與第一支探針相同之區域時，可驗證記錄系統的功能。 A.5 校正與維護 3.5 A.5.1 不論使用何種滅菌週期，所有的滅菌艙都應進行滲漏試驗，以做為預知保養計劃的一部分。若自動滲漏試驗為操作週期的一部分時，則應在明定的間隔時間確認此自動系統的正確功能。 A.5.2 預知保養進度表內應包括更換進入滅菌艙空氣的過濾器，同時視實際操作環境情形而詳細訂定更換
43、頻率。過濾器之更換間隔設定應根據製造商的建議、實際操作狀況及滅菌器的性能而決定。氣化器內壁表面的清潔 /更換應包括在預知保養進度表內。 A.5.3 需特別考慮選用於環氧乙烷滅菌過程中所用之濕度感測器，應考慮的因子有下列幾點 : (1) 感測器的性能會受到環氧乙烷吸附的不良影響，宜採行下列之一的預防措施，在環氧乙烷通入滅菌艙之前將感測器與滅菌艙隔離或移出感測器，以適當方法排除吸附氣體等措施。 (2) 感測器已移出並進行排氣後，應至少以量測範圍內兩代表點進行再校正。 14 CNS 14708 , T 5015 附錄 B （參考資料） 確效 B.1 通則 4.1 確效是包括啟用驗證及性能驗證在內的完
44、整程序，這些項目之間的相關性在第2.3.4 節之備考中說明。 啟用驗證用以證明設備符合指定規格，而性能驗證用以證明當以通過啟用驗證的設備配合書面程序使用時可生產出可接受的產品。 B.2 啟用驗證 4.2 B.2.1 預設條件 啟用驗證係在空的預設條件區內進行，以證實符合設計要求。 整個滅菌裝載所佔據區域的空氣循環型態應予以測定，可利用煙霧試驗及結合空氣變化率之計算及風速計的測定而完成。 應持續監測遍及預設條件區各處之溫度與濕度一段足夠長的時間，以證明其數值具有代表性，應測定分佈在預設條件區域內各點的溫度及濕度。所選擇監測位置應包括任何可能的預設條件區域的邊緣位置，且對這些位置至少要使用兩支溫度
45、探針及一支濕度感測器。 (由實務經驗，已獲知對每 2.5 m3之預設條件區域，用一支溫度探針及一支濕度感測器即可對此空的區域提供足夠的狀態資訊。 ) B.2.2 設定條件 經預設條件處理過的產品可能會在滅菌週期的抽真空階段中失去水份，因此在設定條件中可以蒸氣注入方式維持濕度。 設定條件的啟用驗證通常與滅菌器的一般性啟用驗證同時進行 ( 參見第B.2.3 節 )。 B.2.3 滅菌 B.2.3.1 以空的滅菌器艙進行啟用驗證，以確立影響滅菌效果因子的操作限度，所得的數據資料再用於性能驗證上。 如果以惰性氣體取代環氧乙烷，在評估結果時應考慮相對熱容量的差異。 B.2.3.2 空的滅菌艙室內壁的溫度
46、分佈圖應直接將溫度感測器貼附於壁面量得，此外亦應測定滅菌艙內空間的溫度分佈。所用溫度感測器的數目應能提供的內壁及空間內完整的溫度分佈圖。此數目依滅菌器的設計和指定的滅菌程序而定，通常對於這些溫度量測的驗證作業使用如下述的感測器數量： (1) 對具可使用滅菌艙容積等於或少於 5 m3之艙室，至少要十支均勻分佈的感測器。 (2) 對於可使用滅菌艙容積大於 5 m3者，艙內每增加一立方公尺容積至少增加一量測點。 (3) 對於可使用滅菌艙室容積大於 10 m3的艙室，至少需有 20 支溫度感測器。 15 CNS 14708 , T 5015 溫度感測器應置於可能出現最大溫度差異的位置，例如艙室中未加熱
47、的部分或門及蒸汽或氣體的入口附近。剩下的溫度感測器應平均分佈於滅菌艙中。 B.2.3.3 影響滅菌程序的物理性因子，應在空艙下測定，這些因子包含： (1) 到達的真空度及其速率； (2) 艙的滲漏速率 (在低於大氣壓週期之真空下或在高於大氣壓週期之真空下及壓力下進行 )； (3) 於設定條件期間，因蒸氣注入所引致的壓力上升； (4) 在環氧乙烷注入時，指定壓力的到達速率及壓力的上升與欲監控環氧乙烷濃度的因子之相關性； (5) 用以去除環氧乙烷的真空度及其速率； (6) 在空氣 (或其他使用於此階段減菌週期的任何氣體 )注入時，壓力的到達速率及壓力的上升； (7) 最後這兩個階段的重複次數及在後
48、續重複中的任何變化。 啟用驗證亦應測定相關支援系統之性能。例如，供應的蒸氣品質、滅菌劑氣化器達到最低輸入氣體溫度的能力、供應到滅菌器的過濾空氣及水的可靠性及在最大滅菌裝載狀態下維持供應所需品質的蒸氣產生器之性能等，均應予證實。 應重複進行相同的週期以證實管制的可重複性。 B.2.4 通氣 通氣區溫度分佈應比照預設條件區的建議方式予以測定 (參見前述啟用驗證的預設條件 )。也應測定流經此區域的空氣流速及流動方式。 B.2.5 重複啟用驗證 在發生下列事件時： (1) 可能影響滅菌設備的工程作業實行之後，或 (2) 滅菌設備已有一段時間未曾使用，以致於關鍵零組件的性能可能受到影響。 滅菌設備應再次
49、進行啟用驗證。之後正式審核書面資料並予以文件化，以決定是否應再度實施性能驗證。 若滅菌器的性能在重新啟用驗證時超出現行滅菌程序規格範圍，應找出其可能原因。 B.2.6 最初微生物考驗 最初的生物指示劑試驗可在空艙中與物理性試驗同時實施。在啟用驗證期間實施此類試驗可在性能試驗前提供滅菌器性能的資訊，但所獲得的數據不能用於決定與最終產品的無菌性。 當在空艙中使用生物指示劑時，重要的是把生物指示劑曝露在滅菌程序中計畫的預設條件及設定條件階段。 B.3 物理性能驗證 4.3 產品、包裝或滅菌程序有下列顯著改變的實例時，應予驗證 : 包裝； 產品設計； 16 CNS 14708 , T 5015 滅菌裝載的型態或密度； 滅菌的設備； 程序週期。 以上改變對滅菌程序中各階段的影響包括預設條件及通氣均應予以確定。 由啟用驗證的結果，用來指出在性能驗證時那些特性需特別調查。 B.3.1 預設條件 B.3.1.1 性能驗證應在預設條件區域明定最大的裝載及常態性部分裝載下進行。性能驗證的實施應以書面程序明定的裝載型態及貨盤區
