1、肠道菌群与免疫,福建中医药大学中西医结合研究院 林炜 博士2017.9,概 述,肠道菌群,1、健康成人的肠道栖息着 1014个细菌, 是人体细胞总数的 1020倍。 2、肠道菌群种类多达1000余种细菌。 3、肠道微生物群落可分为三大部分: (1)与宿主共生的生理性细菌, 为专性厌氧菌, 是肠道的优势菌群, 占到 99% 99. 9% , 如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等; (2)与宿主共栖的条件致病菌, 以兼性需氧菌为主, 为肠道非优势菌群, 如肠球菌、肠杆菌;(3)病原菌, 大多为过路菌, 长期定植的机会少, 生态平衡时, 这些菌数量少, 不会致病,如果数量超出正常水平, 则可引起人
2、体发病, 如变形杆菌、假单胞菌和韦氏梭菌等。 4、功能:肠道正常菌群与肠黏膜紧密结合构成肠道的 生物屏障。帮助分解上消化道未被充分水解吸收的营养 物质 ,有利于宿主进一步吸收利用各种营养物质。增加人体必需的维生素(如维生素B,维生素K) 、氨基酸、微量元素 、某些无 机盐类(如钙 、磷 、铁 、等 )的吸收和利用。,J.A.Reyniers,P.C.Trexler,R.F.Ervin, Lobund Rep.1,184(1946).,概 述,微生物与宿主,1885年，路易.巴斯德提出需要一种没有常规微生物的动物 作为模型来研究和了解微生物与宿主之间的关系。,Louis Pasteur 1822
3、-1895,1896年，乔治.纳达尔用剖腹产的方式产生了第一批无菌豚 鼠（guinea pigs ）。,George Nuttall 1862-1937,L. Pasteur, Compte Rendus Ge Acad. Sci. 100, 68 (1885).,G.H.F.Nuttall,H.Thierfelder, Physiological Chem.21,109121(1896).,1946年，J.A.Reyniers等人解决了新生动物的喂养方式后得到 了第一批无菌大鼠。,1959年，J.R.Pleasants得到第一批无菌小鼠。,J. R. Pleasants, Ann. N. Y
4、. Acad. Sci. 78, 116126 (1959).,MG. Dominguez-Bello et al,. PNAS 2010 107 (26) 1197111975,概 述,肠道菌群的来源,新生儿体内共生菌群主要来源于母亲。 共生菌群的类别与生产方式有关。产道生产的新生儿共生菌群与母体的产道及肠道菌群相似；剖腹产生产的新生儿共生菌群与皮肤共生菌群相似。,肠道免疫系统,Saurabh Mehandru, MD. The PRN Notebook 2007 vol 12,构成,肠道免疫相关细胞,Peyers patches Isolated lymphoid follicles, I
5、LFs Mesenteric lymph nodes, MLNs,肠道相关免疫组织 (gut-associated lymphoid tissues, GALT),GranulocytesNeutrophile, eosinophile MonocytesMacrophage, Dendritic cell LymphocytesT lymphocytesB lymphocytesInnate lymphoid cells, ILCs,概 述,cytotoxic ILCs：Natural killer ILC1：T-bet+ ILC2：GATA-3+ ILC3：RORt+,Bauer, H.,
6、 Horowitz, R. E.et al., Am. J. Pathol. (1963) 42, 471483,肠系膜 淋巴结,腋 窝 淋巴结,常规小鼠,无菌小鼠,肠道菌群促进免疫系统发育,肠道菌群与免疫系统,肠道菌群缺乏严重影响免疫组织发育,D. Bouskra et al., Nature 2008 456, 507510,肠道菌群与免疫系统,肠道菌群促进免疫系统发育,肠道细菌促进肠道免疫组织发育 1、无菌小鼠肠道相关淋巴组织隐窝结节与孤立淋巴滤泡（ILF）发育不成熟； 2、特定的肠道共生细菌能够促进ILFs发育，其中革兰氏阴性菌对ILFs的发育起决定性作用； 3、肠道共生细菌多肽通过N
7、OD1诱导ILFs的发育与成熟。,Y. Umesaki et al Immunology 1993 79 32-37,() CD3 () Lyt-2 () TcR () TcR () Thy-l,肠道菌群与免疫系统,1. 无菌小鼠中肠道菌群定殖造成肠道上皮内 T淋巴细胞扩增，而T淋巴细胞无明显扩增；2. 肠道相关淋巴组织中 T淋巴细胞快速扩增；3. 胸腺摘除并不影响肠道菌群定殖造成的肠道上皮及相关淋巴组织内 T淋巴细胞扩增，说明肠道 T淋巴细胞扩增不依赖胸腺。,肠道菌群促进免疫系统发育,Shroff K.E., Meslin K., Cebra J.J., Infect. Immun.1995
8、 63 39043913,肠道菌群促进免疫系统发育,肠道细菌促进肠道免疫功能的恢复 1、无菌小鼠接种肠道细菌后早期出现生发中心反应，且二级淋巴器官出现细菌感染。随后生发中心反应逐渐减弱； 2、小肠的IgA分泌逐渐增加； 3、二级淋巴器官的感染细菌逐渐清除。,肠道菌群与免疫系统,肠道菌群促进免疫系统功能增强,A. J. Macpherson et al., IMicrobes Infect. 2001, 3, 10211035,肠道细菌促进肠道免疫功能的恢复 1、无菌小鼠接种肠道细菌后小肠及Peyers patch的免疫球蛋白IgA表达量明显增加； 2、小肠的辅助性T细胞（CD4+）增加； 3、
9、小肠的细胞毒性T细胞（CD8+）增加。,肠道菌群与免疫系统,I. I. Ivanov et al., Cell 2009 139 3 485498,Dan R. Littman, MD, PhD New York University Howard Hughes Medical Institute,1. Th17细胞表达转录因子RORt+ ，分泌IL-17A、IL-17F和IL-22，保护宿主不受细菌和真菌感染。但是与多种自身免疫疾病有关。2. 无菌小鼠小肠固有层(small intestinal lamina propria，SILP) 中缺乏Th17细胞；接种分节丝状菌(segmented
10、 filamentous bacterium，SFB)能够诱导小肠固有层CD4 T淋巴细胞分化成Th17细胞。,Tip In mice defective for RORt, Th17 cells and type 3 innate lymphoid cells (ILC3s) that produce IL-22 are absent, and the animals are resistant to multiple models of autoimmune disease, including EAE and IBD.,肠道菌群与免疫系统,肠道菌群促进免疫系统功能增强,AJ Macphe
11、rson , T Uhr. Science , 2004 , 303 (5664) :1662-1665,1. 小肠淋巴滤泡中的树突状细胞能够通过肠上皮M细胞获得共生菌。2. 装载了共生菌的树突状细胞能够诱导固有层中浆细胞分泌保护性IgA，防御共生细菌对肠道组织的侵袭。3. 装载了共生菌的树突状细胞被肠系膜淋巴结限位在黏膜免疫分区，以保证相关免疫应答在限定区域发生，不至于破坏系统免疫应答。,肠道菌群与免疫系统,肠道菌群促进免疫系统功能增强,A Mortha et al., Science 2014 343 6178 1477,A Mortha et al., Science 2014 343 6178 1249288,1. RORt+ innate lymphoid cells (ILCs)是肠道GM-CSF的主要来源；2. ILCs中GM-CSF的产生依赖巨噬细胞对肠道微生物信号的识别及细胞因子IL-1分泌；3. 共生微生物促进肠道髓系免疫细胞与淋巴细胞的交流从而维持肠道免疫系统的动态平衡。,肠道菌群与免疫系统,肠道菌群促进免疫系统功能增强,谢 谢！,
