1、GB/T 16886. 13-2001 前言GB/T 16886的本部分等同采用国际标准ISO10993-13，1998 医疗器械生物学评价用健康风险评价确定灭茵和加工残留物的允许极限且.I.:J 申华人民共和国国家质量监督检验检应总局21-09-24批准2002 02 -01实施200 GB/T 16886. 13-2001 3 定义GB/T 16日86的本部分使用GB/T16886. 1、GB/T16886. 9中的定义和下列定义。3. 1 残留单体residual monom盯构成聚合物链、仍存在于最终聚合物材料中，但未发生反应的化学成分。3.2 降解产物degradation prod
2、uct 由于聚合物材料裂解而产生的化学成分，包括连续化学反应中产生的任何化学成分。3.3 聚合物材料polymeric material 由称之为单体的单元组成的长链和/或交联分子所组成的材料。3. 4 水解阵解hydrolytic degradation 在水浴液的作用下，聚合物中化学键的断裂。注:水溶擅可以是中性、酸性或碱性的，也可以古有其他化学成分或离于。3. 5 氧化降解oxidative degradation 在氧化剂的作用下，聚合物中化学键的断裂。3.6碎片debris因聚合物材料降解而生成的颗粒物质。4 降解试验方法4. 1 概述4. 1. 1 试验设计根据GB/T10993.
3、9.降解试验用于生成、定性和/或定量降解产物。如果在加速降解斌验中观察到降解发生，降解产物的定性与定量可以为风险分析提供充足的信息。当该类信息缺乏或不足时，则须进行实际时间降麟试验。GB/T16886的本部分中详细描述了试验步骤的顺序。注加速阵解试验可用作筛选试验E如果在加速试验中没有现集到降解发生，则元拥进行实际时间降解试验。4.1.2 样品制备所选方法中若无特别指明，样品制备一般应按GB/T16886.12. 4. 1. 3最初材料表征用于表征最初材料的分析方法应适合于所研究的聚合物材料。应报告井论证所用的分析技术。GB!T 16886的本部分附录A列出了聚合物材料表征的分析方法及其适用范
4、围。4. 1.4 仪器和试剂4.1.4.1 试验溶液在试验报告中应对试验溶液进行描述和验证。4.1.4.1.1 水解降解用试剂对水解降解建议使用下列榕液:a)分析试验室用水，符合GB6682 1992中二级水;bl缓冲液。4. 1.4.1.2 氧化降解用试剂对氧化降解建议使用下列榕液:a)水和过氧化氢，如3%过氧化氢溶液，药典级。bl芬顿试剂稀的过氧化氢溶液与铁(H)盐的混合物，如100mol-Fe2+和1mmol H，O，J。这些氧化溶液在温度升高时或长时间放置后可能不稳定。因此氧化能力应保持在一适当的范围内。应规定该稳定范固，并对其进行验证和报告。4. 4.1 .3 其他试验溶液201 G
5、B/T 16886. 13-2001 对某一特寇聚合物或某一特定应用部位可选择其他试验溶液。注如果要进行碎片或降解熔班的生物学分析，那么使用抗菌剂或抗霉剂会干扰这些分析。因此在整个实际时间降解试验过程中可能需要保持无菌环境。4.1. 4.2 容器应根据试验溶液的不同，在封闭系统中使用化学级玻璃容器、聚四氟乙烯或聚丙烯容器。应使用空白对照评价容器内的污染物以消除杂质干扰，并应证明容器不时分析产生干扰。4.1.4.3 天平用于测定质量损耗的天平应能接所需的精确度称量原始样品。测定可吸收材料，天平的精确度是1%。测定抗降解的材料，天平的精确度至少是0.1%。测定可吸收聚合物的样品质量，天平的精确度应
6、为样品总质量的0.1%，测寇稳定的聚合物的样品质量，天平的精确度应为样品总质量的0.01%。在试验报告中应对质量损耗测定方法的精确度和标准偏差进行说明囚4. 1.4.4 干燥器使用能干燥试验样品至恒重且不引起污染或挥发性降解产物丢失的仪器c在试验报告中应描述并详细说明该仪器。4.1.4.5 真空源能使干燥器内达到足够真空度(i【/量YY卦平于苗琦E量E菁舌苗分变布，NN改) 吏S/N N/Y Y/N Y/Y N/N NIY YIN Y/Y 器终止重读器捡，回 中(注且52 4 1 见.4.1)且4.1) (且.4.1) 中注且53 4 1 5. 1 最初材料表征最初材料表征应包括成品器械中主体
7、聚合物以及存在的残留物质和添加剂。因为依靠分析来获得这些信息是很难的，所以最好从材料的生产厂和供应商中获得这些信息。对聚合物的纯度及给配方中所用的添加剂进行充分表征是非常重要的。5.2 加速降解试验5.2. 1 测量最初质量干燥试验样品至恒重，测定试验样品的质量。5.2.2 分离样品，碎片和溶液5. 2.2. 1 过滤分离在重湿，真空条件下，干燥滤器至恒重电测定滤器的质量c使用经过恒重的滤器使样品和可能存在的碎片与降解溶液分离。如果必要，可使用真空或加压过拢，并用分析水洗涤滤出物三次e5.2.2.2 离心分离测量于燥、洁净的离心管的质量后，将降解试验溶液移至离心管内，封闭离心管.然后进行离心分
8、离。将离心管在离心机上旋转以使获得固体碎片颗粒，轻轻将离心管内上清液倒入容器内，再用分析水使碎片颗粒悬浮，再次离心旋转，轻轻将上清液倒人容器内。重复该步骤两次以上。5. 2. 3 分析5. 2.3. 1 测定质量平衡在室温，真空条件下，干燥滤器及其滤出物或离心管及其内容物至恒重。然后测定滤器及其滤出物204 GB/T 16886. 13 2001 或离心管及其内容物的质量，计算样品的质量损耗。5. 2.3.2 样品和碎片的表征采用运当的方法见附录A)测定分子量相分子量分布c5. 2. 4 评价见表1)5. 2. 4. 1 第一种情况(N/)质量平衡无改变，分子量/分子量分布元改变没发现降解产物
9、.终止试验，无须再进行实际时间的降解试验c注在有些情况下咽育必要按照GB/T168问9对结果进行进步验证25.2. 4.2 第二种情况(N/Y)质量平衡元改变.但分子量/分子量分布已改变:检查主体样品/碎片观察是否有降解产物。如果必要见4.1)开始进行实际时间降解试验。5.2.4.3 第二种情况(Y/Nl 质量平衡改变，但分子量/分子量分布无改变.聚合物没有降解。按照GB/T16886. 1评价液体中存在的可沥滤物。如果必要(见4.1)开始进行实际时间降解试验。5.2. 4.4 第四种情况CY/Yl质量平衡改变，分子量f分子量分布都改变z给液体中的可沥滤物和聚合物降解产物定性与定量。如果必要(
10、见4.1 1开始进行实际时间实验。5.3 实际时间降解试验5. 3. 1 测量最初质量值干燥试验样品至恒重。测定试验样晶的重量G5. 3. 2 分离样品，碎片和溶液5.3.2.1 过滤分离在室温，真空条件下，干燥滤器至恒重.l!I定滤器的质量.用该滤器使样品和可能存在的碎片与降解溶液分离。若必要，可进行真空铀滤或加压过滤u用分析水洗涤滤出物3次。5.3. 2.2 离心分离测量干燥、洁净的离心管的质量后.将降解试验溶液移至离心管内，封闭离心管.然后进行离心分离。将离心管在离心机上旋转以使获得固体碎片颗粒，轻轻将离心管内上清液倒入一容器内，再用分析水使碎片颗粒悬浮.再次离心旋转.轻轻将上清液倒入容
11、器内c重复该步骤两次以上c53. 3 分析5. 3. 3.1 测定质量平衡在室温，真空条件下，干燥烛器及其推出物或离心管及其内容物至恒重。然后测定滤器及其滤出物或离心管及其内容物的质量，计算样品的质量损耗。5. 3.3. 2 样品和碎片的表征采用适当的方法(见附录Al测定分子量和分子量分布。5. 3. 4 评价(见表1)5.3.4.1 第一种情况(N/Nl质量平衡元改变，分子量/分子量分布无改变:没发现降解产物，终止试验。注在有些情况下咱可能有，要按照GB/T16886.9通过进一步验证对结果进行确认。5. 3. 4.2 第二种情况(N/Yl质量平衡元改变.但分子量/分子量分布已改变检查主体样
12、品/碎片观察降解产物205 GB/T 16886.13-2001 5.3. 4.3 第三种情况CY/N) 质量平衡改变，但分子量/分子量分布元改变=聚合物明显没有降解。按照GB/T16886. 1评价液体中存在的可栅滤物。5. 3. 4.4 第四种情况，y/y)质量平衡改变，分子量/分子量分布都改变:对液相中可沥滤物和聚合物降解产物进行定性与定量，并通过检查主体样品和碎片观察降解产物。6 试验报告试验报告应包括以下信息sa)试验材料的描述，生产批号，尺寸和供试验样品数量，b)试验榕液和条件pc)试验方法描述和论证，包括试验方法的特点、灵敏度、检测方法及检出限;测定质量损耗的方法，包括精确度和标
13、准偏差ge)样品质量/体积比，样品的形状sf)样品预处理和干燥方法sg)所选择的pH值;h)试验温度;i)试验期;j)试验结果30质量平衡，2)分子量/分子量分布(交联密度), 3)涉及溶液、碎片和/或主体聚合物的试验结果$4)鉴别出的降解产物;5)最终判定的理论依据5k)结论。206 G/T 16886.13-2001 附录A(提示的耐录)分析方法建议视情况采用下列分析方法对聚合物材料表征。川溶液粘度测定法(平均分子量，支化度hb)可膨胀性(交联密度)c)流变(熔化温度范围，熔化帖性，热稳定性，分子量分布), d)色谱法(例如气相色谱法，高效液相色谱法，测定残留单体.添加剂和可沥滤物;尺寸排阻色谱法/凝胶色谱法，测量平均分子量和分子量分布变化), e)光谱法(例如紫外光谱法，红外光谱法，核磁共振法，质谱法用于鉴别成分和分布s原子吸收光谱法测定催化剂含量，重金属含量hf)热分析(例如，用差式扫描量热法测定玻璃化转变，熔化温度范围或软化点，混合物。因为一件成品医疗器械可含有几种来自不同渠道的材料，所以要进行深入细致的研究，并要求从供应商处得到准确的分析数据，以此来减少分析工作。207
